舌下阿扑吗啡制造技术

本发明专利技术公开了阿扑吗啡和阿扑吗啡前药的舌下配方，以及利用该配方治疗帕金森病、性功能障碍、和抑郁性疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】舌下阿扑吗啡
技术介绍
本专利技术涉及包括阿扑吗啡或阿扑吗啡前药，并且被配制成舌下给药的组合物以及这样的组合物用于治疗帕金森病的应用。帕金森病(PD)是一种中枢系统的进行性变性疾病。发展帕金森病的风险随年龄而增加，经受此病痛苦的个体通常是40岁以上的成年人。帕金森病在世界各地都有发生， 且仅在美国就有超过150万人患病。虽然帕金森病的原发性原因尚不清楚，但其以黑质的多巴胺能神经元的退化为特征。黑质在脑下部或帮助控制随意运动的脑干的一部分。由这些神经元的损失所起的脑中多巴胺的缺少被认为会引起可观察到的疾病症状。患者与患者之间的PD症状是不同的。最常见的症状为运动缺乏和僵化，以随意骨骼肌(voluntary skeletal muscle)僵硬的增加为特征。另外的症状包括休息性震颤 (resting tremor)、运动徐缓(运动缓慢)、平衡性差(poor balance)、以及行走问题。常见第二特征包括抑郁、睡眠障碍(sle印disturbance)、头晕、弯腰体位、痴呆、以及讲话、呼吸和吞咽的问题。症状随着时间逐渐变得更差并最终导致死亡。多种用于PD的治疗性治疗是可用的。可能了解的最多的是左旋多巴，其为多巴胺前体。虽然给予左旋多巴能够使症状得到显著改善，但患者会出现严重的副作用，包括恶心和呕吐。与左旋多巴合并给予卡比多巴是一种明显的改进，加入卡比多巴抑制在肠、肝和其他组织中的左旋多巴代谢，由此使得更多的左旋多巴到达脑部。其他的多巴胺激动剂，如溴隐亭、培高利特、普拉克索、和罗匹尼罗(ropinirole)，也可用于治疗帕金森病，并且能够单独给予或者与左旋多巴联合给予PD患者。许多患者发展由多巴胺受体过度激活引起的无意识舞蹈样运动。这些动作通常影响面部和肢体，而且可以变得非常严重。如果减少多巴胺前体(如左旋多巴)或多巴胺激动剂的伎俩，这样的动作就会消失，但这通常会引起重新出现僵直。而且，有益作用和不利作用之间的界限因为化学疗法治疗时间的延长而显得逐渐变得更窄。用多巴胺激动剂长期化学疗法治疗的进一步并发症为显示出临床状态快速波动， 其中患者以几分钟到几小时范围的周期在活动性与不动性之间突然转换。波动有几种一般类型。“剂末(Wearing-ofT) ”现象是在下一剂量起效之前，通过给予一定剂量的左旋多巴所引起的衰退缓解(Van Laar Τ. , CNS Drugs、17 :475 (2003))。因为它们与患者的给药方案有关，这些周期经常是相对可预测的(Dewey RB Jr. , Neurology,62 (suppl 4) S3-S7(2004))o相反地，“开-关(on-off) ”现象是从左旋多巴有利的“开”周期到在若干分钟或甚至若干秒内出现的运动不能、僵直、和震颤的“关”周期之间的突然转变(Swope DM.、 Neurology,62 (suppl 4) :S27_S31 Q004))，与患者的给药方案没有可辨别的关系。两种其他的现象为延迟的“开”作用，其中左旋多巴的作用基本上被延迟，以及剂量失效(也称为非-“开”作用或停药作用(skipped-dose effect))，其中没有出现任何作用。这些各种的“关”状态可以出现突然丧失活动性，患者在走路时可能突然停止或不能从椅子站起来， 而在片刻之前他还能正常坐下。已证明在5-15分钟内皮下注射阿扑吗啡在帕金森病中的“开-关”波动的治疗中是有效的，并持续45至90分钟。试验已显示了 “关”时期运动不能的一致性逆转 (consistent reversal)，每日左旋多巴的需求的下降和因此“开”时期运动失调的量的下降。优于其他多巴胺激动剂的优点包括快速起效和更低的心理学并发症发生率。对于有 “开-关”波动的患者中的“救援治疗(rescue therapy) ”，阿扑吗啡也具有优于其他多巴胺激动剂的优点，即其具有相对短的半衰期。已研究了用于阿扑吗啡的多种配方和给药途径，并发现阿扑吗啡治疗受到多种并发症的阻碍。例如，阿扑吗啡片剂的口服给药要求高剂量以达到必要的治疗效果，因为通过该途径给药的阿扑吗啡在吸收后经受在小肠中和/或肝中的广泛代谢；舌下给予阿扑吗啡片剂在长期使用时会在半数接受治疗的患者中引起伴有口腔粘膜溃疡的严重口炎(参见 Deffond et al. > J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 56 101 (1993))；以及鼻内给药会引起短暂的鼻塞、烧灼感、以及鼻和嘴唇的肿胀(参见Koller et al. , Neurology 62:S22(2004))o虽然已证明阿扑吗啡皮下注射是有效的，但是由于运动功能损伤，对于帕金森病患者通过针头进行注射是很困难的。此外，皮下注射常见的副作用是形成小结节(nodule)，其经常发生感染、迫使进行抗菌治疗或外科清创(参见I^ietz et al.、 J.Neurol. Neurosurg. Psychiatry 65 :709 (1998))。存在对于阿扑吗啡和阿扑吗啡前药的新配方的需要，其是安全、有效的，并且便于帕金森患者使用。
技术实现思路
本专利技术公开了阿扑吗啡和阿扑吗啡前药的舌下配方。该配方可以用于治疗帕金森病疾病、性功能障碍、和它们伴随的抑郁性疾病。在第一方面，本专利技术公开了被配制为用于舌下给药的单位剂型(例如，锭剂、丸齐U、片剂、膜、或条)的药物组合物，该单位剂型具有包括阿扑吗啡或阿扑吗啡前药的酸加成盐的第一部分，和包括PH中和剂(例如，聚胺类、氢氧化钙、氢氧化镁、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钙、碳酸铁、碳酸镁、碳酸锌、乙酸钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸三钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸三钾、以及它们的混合物，或任何其他适合的碱)的第二部分。在某些实施方式中，该单位剂型为膜或条，并且其中该单位剂型包含粘膜粘着聚合物。该粘膜粘着聚合物可以是，但不限于，本文中所描述的任何粘膜粘着聚合物。在一种具体实施方式中，阿扑吗啡或阿扑吗啡前药的酸加成盐为盐酸阿扑吗啡。 在另一种具体实施方式中，阿扑吗啡或阿扑吗啡前药的酸加成盐为与阴离子聚电解质络合的质子化阿扑吗啡，或与阴离子聚电解质(例如，藻酸盐、角叉菜胶、黄原胶、聚丙烯酸酯、 或羧甲基纤维素)络合的质子化阿扑吗啡前药。在另一种实施方式中，该药物组合物为膜或条，其中第一部分为第一层而第二部分为第二层，该第一层是酸性的且包括阿扑吗啡或阿扑吗啡前药的酸加成盐，而第二层包括PH中和剂。在某些实施方式中，该舌下配方包括抗氧化剂。该抗氧化剂可以是，但不限于，本文中所描述的任何抗氧化剂。在具体的实施方式中，该舌下配方包括第一部分，该第一部分为膜，该膜包括阿扑吗啡或阿扑吗啡前药的酸加成盐的固体溶液，并且该舌下配方包括第二部分，该第二部分为在单位剂型上或其内的颗粒性基质(particulate base)。颗粒性基质可包括，例如，碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸三钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸三钾、或它们的混合物。在另外的实施方式中，单位剂型的第一部分通过屏障(例如，在多层膜中将酸性层与碱性层分开的膜，或在单位剂型中包含的颗粒性基质上或阿扑吗啡颗粒上的涂层)与第二部分分开。屏障本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：安东尼·约翰·吉奥维纳佐，戴维·布鲁斯·赫登，马克·L·德索默尔，内森·约翰·布赖松，
申请(专利权)人：ADAGIO制药有限公司，CYNAPSUS疗法有限公司，
类型：发明
国别省市：