本发明专利技术涉及一种（２Ｓ，５Ｒ，６Ｒ））－６－［（２Ｒ）－２－［（２Ｒ）－２－氨基－３－甲氨基甲酰基丙酰胺基］－２－（４－羟基苯基）乙酰胺基］－３，３－二甲基－７－氧代－４－硫杂－１－氮杂双环〔３．２．０〕庚烷－２－羧酸三水合物（阿扑西林）的合成工艺。该方法以Ｄ－２－氨基－３－甲氧羰基丙酸盐酸盐和６－胺基青霉烷酸为原料，在文献报道的基础上进行改进，结果可以可以大大提高产率，得到的产物纯度高，因此有很高的工业应用价值。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种阿扑西林的合成工艺。
技术介绍
目前，阿扑西林的合成工艺按原料不同主要分为两种，但是文献报道的D-2-邻硝基苯亚磺酰胺-3-N-甲氨基羰基丙酸的保护基N-羟基琥珀酰胺在三乙胺的环境中不能很好的脱去，因此工艺不稳定，不能很好的得到最终产物，重复性比较差，影响其工业应用价值。
技术实现思路
本专利技术要解决的技术问题就是现有的阿扑西林的合成工艺不稳定，重复性差，不适合工业生产的问题。 为解决上述技术问题，本专利技术采用如下技术方案 将用特戊酰氯代替N-羟基琥珀酰胺作为D-2-邻硝基苯亚磺酰胺-3-N-甲氨基羰基丙酸的保护基，整个工艺包括如下步骤 1、 D-2-邻硝基苯亚磺酰胺-3-N-甲氨基羰基丙酸的制备 A.在三颈瓶中加入0-2-氨基-3_甲胺基羰基丙酸盐酸盐溶于甲醇中，加入碳酸钾中和，5°C以下缓慢加入邻硝基苯亚磺酰氯，加完自然升温至室温搅拌反应； B.薄层跟踪原料反应完全约16小时，减压蒸馏回收甲醇，残留物中加水搅拌，过滤，滤液用乙酸乙酯正己烷洗涤，水层用盐酸调节PH二 3，析出黄色固体，搅拌2.5小时； C.过滤，滤饼用水搅拌洗涤30分钟，过滤，3(TC减压干燥，得到黄色固体D-2-邻硝基苯亚磺酰胺-3-N-甲氨基羰基丙酸； 2 、6-青霉烷酸的制备 A.将D-2-邻硝基苯亚磺酰胺-3-N-甲氨基羰基丙酸溶解到THF中，加入N_甲基吗啉，搅拌备用； B.于另一反应瓶中加入特戊酰氯、THF，降温至_25°C ，然后缓慢滴加A中混合物，滴毕搅拌30min得混合酸酐； C. _251:，加入对羟基-D-苯基甘氨酸，搅拌反应1. 5小时，得到混合液； D.同时，在另一三颈瓶中加入DMF、三乙胺，然后-15t:加入6-胺基青霉烷酸，降温至-25。C ; E.将C中制得的混合液滴加入D的混合体系中，于-25°C反应； F.液相跟踪反应完全约2. 5小时，升温至-l(TC，用柠檬酸调节pH = 3. 5，用四氢呋喃萃取，无水硫酸镁干燥2小时； G.滤除干燥剂，冰水浴下向滤液里加入二氯甲烷析晶，搅拌1. 5小时，过滤，滤饼于室温下减压干燥得浅黄色固体6-青霉烷酸； 3、阿扑西林的制备 A.在反应瓶加入6_0)-2-(0-邻硝基苯亚磺酰胺基-3-^甲氨基羰基丙酰胺基)_2-对羟基苯乙酰胺基]青霉烷酸和甲醇混合搅拌，然后加入硫代苯甲酰胺，搅拌反应； B.薄层跟踪反应完全约3小时，加入丙酮搅拌3小时，过滤，室温减压干燥得淡黄固体阿扑西林粗品； 4、阿扑西林的精制 将阿扑西林粗品溶于水中，加入活性炭搅拌1小时，过滤，滤液加入无水乙醇析晶，搅拌3小时，过滤，减压干燥得白色固体，即阿扑西林。 本专利技术收率比较高，产物的含量比较高、有关物质符合相关标准，有很好的工业应用价值。具体实施例方式1D-2-邻硝基苯亚磺酰胺-3-N-甲氨基羰基丙酸的制备 在反应瓶中加入50gD_2-氨基-3-甲胺基羰基丙酸和500ml甲醇，搅拌混悬，冰水浴冷却，O-l(TC加入78. 3g碳酸钾。于0-5t:缓慢加入79. 3g邻硝基苯亚磺酰氯，加完后自然升至室温搅拌反应，薄层跟踪(展开剂乙酸乙酯甲醇=10 : i)原料反应完全约需要16小时，减压蒸馏回收甲醇，残留物中加水300ml搅拌，过滤，滤液用400mlx2的乙酸乙酯正己烷(1 : 2)洗涤，水层用2mol/L的盐酸溶液调节pH二3，析出黄色固体，搅拌2.5小时。过滤，滤饼再用水搅拌洗涤30min，过滤，3(TC减压干燥得到黄色固体D-2-邻硝基苯亚磺酰胺-3-N-甲氨基羰基丙酸85.4g，收率83.4%，mp : 128-128. 6°C ， D25 =+48. 0° (c=1， THF)。 4 6-青霉烷酸的制备 室温将18gD_2-邻硝基苯亚磺酰胺-3-N-甲氨基羰基丙酸溶解在100ml THF中，并加入7ml N-甲基吗啉，搅拌备用(①)；于另一反应瓶中加入特戊酰氯8ml及THF30ml，降温至_25°C (②)，然后将①缓慢滴加入②，滴毕搅拌30min得混合酸酐； -25°C ，向上述溶液中加入10g对羟基-D-苯基甘氨酸，搅拌反应1. 5小时，得到混合液； 在另外一反应瓶中加入100ml DMF及16ml三乙胺，_15"缓慢加入6_胺基青霉烷酸13g，基本澄清后降温至-25°0;将上述混合酸酐滴加入阿莫西林三乙胺盐的01^溶液中，于-25t:搅拌反应； 液相跟踪原料反应完全约需要2. 5小时，反应结束后升温至-l(TC，用10%柠檬酸调节pH = 3. 5，用四氢呋喃75mlx3萃取，合并有机层，然后用无水硫酸镁干燥2小时，滤除干燥剂，冰水浴下向滤液里加入二氯甲烷析晶，搅拌90分钟，过滤，滤饼于室温下减压干燥得浅黄色粉末6- 青霉烷酸28.2g，收率91.4% (以阿莫西林三水酸计)，mp : 160-160. 7°C ， D25 = +150.75° (c = l，THF)。 IR(KBr) :3395， 3308， 2968， 1643， 1514。 5阿扑西林的制备 于反应瓶中将50g 6_0)-2-(0-邻硝基苯亚磺酰胺基-3-^甲氨基羰基丙酰胺基)-2-对羟基苯乙酰胺基]青霉烷酸及400ml甲醇混合，搅拌10分钟后，加入21.2g硫代苯甲酰胺，搅拌反应，薄层跟踪(展开剂乙酸乙酯甲醇=io : i)原料反应完全约需要3小时，然后加入丙酮600ml搅拌3小时，过滤，室温减压干燥得阿扑西林粗品33. 5g，收率79. 1%。 6、阿扑西林的精制 室温将阿扑西林粗品33. 5g与850ml水混合搅拌，待基本溶解后加入活性炭8. 5g搅拌1小时，过滤，滤液室温下加入无水乙醇3500ml，析出白色固体，搅拌3小时，过滤，减压干燥的白色固体阿扑西林17.9g，收率42.3X (以6-青霉烷酸计)，mp :198. 2-20rC，D25 = +180 . 2° (c = 1， H20) 。 IR(KBr) :3311， 1765， 1678， 1560， 1558。权利要求一种阿扑西林合成工艺，其特征在于以D-2-氨基-3-甲胺基羰基丙酸盐酸盐和6-胺基青霉烷酸为原料，进过五步反应制备得到阿扑西林。2. 如权利要求l所述的阿扑西林合成工艺，其特征在于从D-2-邻硝基苯亚磺酰 胺-3-N-甲氨基羰基丙酸一锅法合成6-青霉烷酸。3. 如权利要求1所述的阿扑西林合成工艺，其特征在于合成6-青霉烷酸的过程中用特戊酰 氯代替文献报道N-羟基琥珀酰亚胺作为D-2-邻硝基苯亚磺酰胺-3-N-甲氨基羰基丙酸的 保护基。4. 如权利要求1所述的阿扑西林合成工艺，其特征在于包括如下步骤(1) D-2-邻硝基苯亚磺酰胺-3-N-甲氨基羰基丙酸的制备A. 在三颈瓶中加入0-2-氨基-3-甲胺基羰基丙酸盐酸盐溶于甲醇中，加入碳酸钾中 和，5°C以下缓慢加入邻硝基苯亚磺酰氯，加完自然升温至室温搅拌反应；B. 薄层跟踪原料反应完全约16小时，减压蒸馏回收甲醇，残留物中加水搅拌，过滤，滤 液用乙酸乙酯正己烷洗涤，水层用盐酸调节pH = 3，析出黄色固体，搅拌2. 5小时；C. 过滤，滤饼用水搅拌洗涤30分钟，过滤，3(TC减压干燥，得到黄色固体D-2-邻硝基苯亚磺酰胺-3-N-甲氨基羰基丙酸；(本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种阿扑西林合成工艺，其特征在于以Ｄ－２－氨基－３－甲胺基羰基丙酸盐酸盐和６－胺基青霉烷酸为原料，进过五步反应制备得到阿扑西林。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：邹巧根，
申请(专利权)人：邹巧根，
类型：发明
国别省市：84[中国|南京]
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