一种阿扑西林的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种阿扑西林的制备方法：将D-天冬氨酸在低温0下加入到氯化硫酰与甲醇的混合溶液中反应制备D-天冬氨酸甲酯盐酸盐；所得D-天冬氨酸甲酯盐酸盐和三乙胺在乙醇中反应得到D-天冬氨酸甲酯游离物；将D天冬氨酸甲酯游离物和40％甲胺水溶液在室温反应制备天冬甲酰胺；将天冬甲酰胺、乙酰乙酸乙酯、氢氧化钾在异丙醇中反应制备邓盐：D-2-氨基-3N-甲胺基羰基丙酸邓甲盐；将邓盐与特戊酰氯在吡啶催化下于丙酮中反映得到活性酸酐，经缩合并进一步加酸脱保护得到目标产物阿扑西林粗品。本发明专利技术具有试剂廉价易得，毒性和对环境的压力较小，工艺操作稳定简单，产率高的优点。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及化学制药，尤其是阿扑西林初品制备

技术介绍
阿扑西林为合成青霉素类，对细菌细胞壁的合成有抑制作用。采用大肠菌K-12膜不同部分，对青霉素结合蛋白亲和性结果显示，本品对PBPS-2、1A、1BS、3位点具有高的亲和力，对肽聚糖架桥形成有强的抑制作用。本品对革兰氏阳性菌的葡萄球菌属、链球菌属、 肠球菌、肺炎球菌有强的抗菌力，对革兰氏阴性菌的大肠菌、流感杆菌有优的抗菌力，对厌氧菌的拟杆属有抗菌力。与氨基配糖体系抗生物质合用可达相乘效果。尤其是与庆大霉素合用可达强的相乘效果。正式品名阿扑西林化学名QS，5R，6R))_6_ -3，3- 二甲基-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环〔3. 2. 0〕庚烷-2-羧酸三水合物英文名Aspoxicillin 国外商品名Doyle 汉语拼音名APu Xi Lin化学结构式分子式=C21H27N5O7S· 3H20 分子量力47. 58药品最先由日本沢井製薬株式会社公司于1987年8月开发上市，在我国至今还没有该药品的注册信息，日本也是唯一能够工业化生产该药品的国家，其他国家所使用的阿扑西林均来源于进口，所以对阿扑西林的合成工艺进行研究具有相当的必要性和很大的市场前景。根据我国《药品注册管理办法》规定，本品拟申报品种的注册分类，原料和制剂均为化药3.1类。目前国内外文献中在合成阿扑西林的过程中，主要有三种方法(活性酯法、酰氯法和酸酐法)，如专利文献US4053609报道的活性酯合成法中用先对中间体天冬甲酰胺的羧基和氨基分别进行保护，再与羧基得到保护的阿莫西林缩合，最后加氢脱保护得到产品，如图1所示，前一路线中2-硝基苯硫酚毒性很大，有很浓的臭味，并且收率偏低，只有70%左右。 后一路线中加氢脱保护基反应，工业生产非常危险。专利文献US4053609中还报道了酰氯合成法，改方法中采用氯化亚砜反应得到 2-氨基甲胺碳酰氧基丙酸，再经过酰化、缩合、加氢脱保护基得到阿扑西林，如图2所示。合成过程中采用氯化亚砜反应生成2-氨基甲胺碳酰氧基丙酸，该步骤生成大量黑色固体，副产物很多，并且用加氢脱保护基反应，工业生产非常不安全。中国药科大学的唐广安等在文献中报道了酸酐法合成阿扑西林，该方法先用 2-硝基苯硫酚将天冬氨酸的氨基进行保护，再将其进一步和特戊酰氯反应生成活性酸酐， 之后和阿莫西林三乙胺盐缩合，最后脱保护得到目标产物，如图3，方法中所用的2-硝基苯硫酚需要单独制备，这增加了制备的周期，并且毒性很大，最后的脱保护也不方便，收率不尚ο
技术实现思路
鉴于现有技术的以上不足，本专利技术的目的是提供一种制备阿扑西林的新方法，以克服现有方法中的缺点。本专利技术的目的是通过如下手段来实现的。，以D-天冬氨酸为原料制得阿扑西林，包括如下步骤(1)将D-天冬氨酸在低温0-10°C下加入到氯化硫酰与甲醇的混合溶液中反应制备D-天冬氨酸甲酯盐酸盐；(2)将制得的D-天冬氨酸甲酯盐酸盐和三乙胺在乙醇中反应得到D-天冬氨酸甲酯游离物；(3)将D天冬氨酸甲酯游离物和40%甲胺水溶液在室温反应制备天冬甲酰胺；(4)将天冬甲酰胺、乙酰乙酸乙酯、氢氧化钾在异丙醇中反应制备邓盐D-2-氨基-3N-甲胺基羰基丙酸邓甲盐；(5)将邓盐与特戊酰氯在吡啶催化下于丙酮中反映得到活性酸酐，同时于冰水浴条件下于一定比例的水和丙酮中制备阿莫西林三乙胺盐溶液；将活性酸酐直接与阿莫西林三乙胺盐溶液缩合，并进一步加酸脱保护得到目标产物阿扑西林粗品。本专利技术的优点是十分显著的(1)方法中采用了乙酰乙酸乙酯来保护天冬甲酰胺的氨基，并进一步用邓盐法生成活性混合酸酐，所用试剂相比文献中所用的其他试剂廉价易得，毒性和对环境的压力较小，工艺操作稳定简单，产率高。(2)反应中加酸脱保护方法非常简单，操作简单易控，对产品的质量有较高的保障作用。(3)最终处理所得到的产物为白色无定型粉末状物质，性质稳定、性状优良纯度符合日本药典的要求，易于保存和运输，在工业化实际生产中具有很大的方便性。用本专利技术所提供方法制备阿扑西林，成本较低，操作简便，收率较高，适合工业化生产。附图说明图1为现有技术工艺路线图。图2为现有技术工艺路线图。图3为现有技术工艺路线图。图4为本专利技术技术工艺路线图。具体实施例方式下面结合实施例对本专利技术的实施作进一步的描述。技术方案路线见图4。图中各步骤的反应条件为a、SOCl2 MeOH 90min 0-10°Cb, EtOH(anhydrous)TEA 3h 50-60°Cc,40% NH2CH3 0-5°C then 12h rtd、(CH3)2CHOH EEA KOH 2h 50-60 °Ce、(CH3)3CCOCl C5H5N(CH3)2CO H2O 2h_10°Cf、AMPC TEA(CH3)2CO HC1_5°C Ih实施例1阿扑西林的制备1)合成天冬甲酯盐酸盐反应式权利要求1.，以D-天冬氨酸为原料制得阿扑西林，包括如下步骤(1)将D-天冬氨酸在低温0-10°C下加入到氯化硫酰与甲醇的混合溶液中反应制备 D-天冬氨酸甲酯盐酸盐；(2)将制得的D-天冬氨酸甲酯盐酸盐和三乙胺在乙醇中反应得到D-天冬氨酸甲酯游离物；(3)将D天冬氨酸甲酯游离物和40%甲胺水溶液在室温反应制备天冬甲酰胺；(4)将天冬甲酰胺、乙酰乙酸乙酯、氢氧化钾在异丙醇中反应制备邓盐D-2-氨基-3N-甲胺基羰基丙酸邓甲盐；(5)将邓盐与特戊酰氯在吡啶催化下于丙酮中反映得到活性酸酐，同时于冰水浴条件下于一定比例的水和丙酮中制备阿莫西林三乙胺盐溶液；将活性酸酐直接与阿莫西林三乙胺盐溶液缩合，并进一步加酸脱保护得到目标产物阿扑西林粗品。2.根据权利要求1所述的，其特征在于，所述步骤(4)包括如下处理过程首先将氢氧化钾溶解于热异丙醇中，澄清之后加入天冬甲酰胺，继续搅拌使溶解澄清，接着加入乙酰乙酸乙酯和异丙醇的混合溶液，加完后控温50°C左右继续搅拌反应 40min左右，反应液中逐渐析出大量的白色沉淀至反应物呈白色浆状物，控温继续搅拌反应 2h，反应结束后将反应物抽滤，滤饼异丙醇洗涤，收集滤饼于烘箱干燥，得到白色的固体产品，熔点 254-2550C ο3.根据权利要求1所述的，其特征在于，所述步骤(5)包括如下处理过程将上一步得到的邓盐悬浮于适量丙酮中，于低温浴槽中搅拌降温至-10°c以下，然后向此混悬液中滴加等当量的吡啶，之后再滴加等当量的特戊酰氯，滴加完毕之后控温在-10°C左右继续搅拌1. 5小时，得到米白色的活性混合酸酐溶液。4.根据权利要求1所述的，其特征在于，所述步骤(6)包括如下处理过程于冰水浴条件下将阿莫西林悬浮于一定比例的水和丙酮溶液中，向其中滴加1. 1当量的三乙胺，滴加完毕之后继续控温搅拌至阿莫西林溶解得到略带淡黄色的澄明阿莫西林三乙胺溶液，然后将其滴加至混合酸酐溶液中，控温在-10°C左右反应30min，之后滴加15% HCl调节混合反应液的pH至4-5之间，调节完毕之后继续控温反应1_2小时， 得到白色的浆状物，将此反应物用乙酸乙酯萃取，弃去乙酸乙酯层，将得到的白色稠浆状物用适量无水乙醇于冰水浴下搅拌洗涤0. 5-1小时，抽滤，滤饼真空干燥得到目标产物阿扑西林粗品，粗品进一步用乙醇和谁重结晶得到符合日本药典要求的原料药阿扑西林。全本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：陆群，徐洪贵，
申请(专利权)人：西南交通大学，
类型：发明
国别省市：