N-烷氧基-1-酰基-1H-吡咯-2-酰胺类化合物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了N

【技术实现步骤摘要】
N
‑
烷氧基
‑1‑
酰基
‑
1H
‑
吡咯
‑2‑
酰胺类化合物及其应用


[0001]本专利技术涉及药物化学
，尤其涉及N
‑
烷氧基
‑1‑
酰基
‑
1H
‑
吡咯
‑2‑
酰胺类化合物及其应用。

技术介绍

[0002]新德里金属
‑
β
‑
内酰胺酶(New Delhi metallo
‑
β
‑
lactamse
‑
1,NDM
‑
1)，是一种新发现的可水解β
‑
内酰胺类化合物的酶(Bioorg.Med.Chem.Lett.2014；24,386
‑
9)。蛋白结构研究表明，NDM
‑
1的关键活性位点含有两个锌离子，属于典型的金属β
‑
内酰胺酶(Protein Cell 2011,2(5),384
‑
394)。它通过水解β
‑
内酰胺环使几乎所有含有β
‑
内酰胺环的抗生素失活(Protein science：a publication of the Protein Society.2011；20,1484
‑
91.)。产NDM
‑
1的“超级细菌”对包括碳青霉烯类在内的多种类型抗生素表现出高度耐药，仅替加环素、柔红霉素及多粘菌素对其具有一定的敏感性，使得这类病人的临床治疗非常困难(Bioorg.Med.Chem.2013,21(11),3138
‑
3146)。
[0003]近年来，NDM
‑
1抑制剂的研发引起了相关领域研究者的广泛兴趣，具有一定NDM
‑
1抑制活性的化合物陆续见诸报道，总数超过500个(ACS Infect.Dis.2019,5(1),9
‑
34)，大致分为两类。一类是源于天然产物的抑制剂(Microbiol Res.2022,261,127079)，主要是一些多羟基化合物、羧酸化合物、酮羰基化合物、色酮类化合物。它们的结构复杂，合成困难，且活性并不理。另一类是合成的小分子化合物，主要包含以EDTA(Angew.Chem.,Int.Ed.2014,53(8),2130
‑
2133)为代表的金属螯合剂，含巯基的卡托普利类似物(J.Am.Chem.Soc.2012,134(28),11362
‑
11365)，硼酸类化合物(J.Med.Chem.2019,62(18),8544
‑
8556)，吡啶羧酸类化合物(J.Med.Chem.2017,60(17),7267
‑
7283)，缩氨基硫脲类化合物(Bioorg.Chem.2021,107,104576)，唑类化合物(Molecules 2019,24(6),1174)，罗丹宁衍生物(ACS Med.Chem.Lett.2018,9(4),359
‑
364)，依布硒啉衍生物(Bioorg.Chem.2020,100,103873)。这些合成的小分子化合物，存在抑制活性相对较低、或选择性较差、或毒性较大、或成药性较差等缺陷。
[0004]上述报道报道的很多化合物对NDM
‑
1有抑制作用，但目前仍无相应的有效抑制剂进入临床试验，使得产金属β
‑
内酰胺酶的“超级细菌”所致感染性疾病，尚无有效的临床治疗手段。因此，基于NDM
‑
1酶晶体结构特点，利用计算机辅助设计，设计并合成一系列N
‑
烷氧基
‑1‑
酰基
‑
1H
‑
吡咯
‑2‑
酰胺类化合物，希望其对NDM
‑
1具有良好的抑制效果。
[0005]本专利技术是在国家自然科学基金(21702239)资助下而进行的研究。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的是提供一种N
‑
烷氧基
‑1‑
酰基
‑
1H
‑
吡咯
‑2‑
酰胺类化合物及其应用。
[0007]本专利技术是通过以下技术方案予以实现的：
[0008]一种如式I所示的N
‑
烷氧基
‑1‑
酰基
‑
1H
‑
吡咯
‑2‑
酰胺类化合物：
[0009][0010]其中，R1选自4
‑
甲基苯甲基，4
‑
甲基苯乙基，4
‑
甲基苯丙基，4
‑
甲氧基苯甲基，3
‑
甲氧基苯甲基，噻吩
‑2‑
甲基，4
‑
氰基苯甲基或4
‑
乙氧基苯甲基；R2选自甲基或苄基。
[0011]优选地，式Ⅰ所示的化合物，具体如下表1所示：
[0012]表1
[0013][0014][0015]本专利技术还涉及所述的N
‑
烷氧基
‑1‑
酰基
‑
1H
‑
吡咯
‑2‑
酰胺类化合物的制备方法，由如下步骤组成：
[0016](1)以三氯乙酰吡咯和O
‑
取代羟胺类化合物为原料，O
‑
取代羟胺类化合物中R2选自甲基或苄基，三乙胺为溶剂，反应得到化合物A，反应方程式如下：
[0017][0018](2)步骤(1)得到的化合物A和羧酸类化合物为原料，羧酸类化合物中R1选自4
‑
甲基苯甲基，4
‑
甲基苯乙基，4
‑
甲基苯丙基，4
‑
甲氧基苯甲基，3
‑
甲氧基苯甲基，噻吩
‑2‑
甲基，4
‑
氰基苯甲基或4
‑
乙氧基苯甲基，4
‑
二甲氨基吡啶、2,6
‑
二甲基吡啶和二碳酸二叔丁酯为催化剂，乙腈为溶剂，反应得到目标产物：N
‑
烷氧基
‑1‑
酰基
‑
1H
‑
吡咯
‑2‑
酰胺类化合物，反应方程式如下：
[0019][0020]优选地，步骤(1)中所述的三氯乙酰吡咯和O
‑
取代羟胺类化合物的摩尔比为1：0.5
‑
3；三氯乙酰吡咯的浓度为0.05
‑
2.0mol/L，反应温度为25℃
‑
100℃，反应时间为4
‑
8h。
[0021]优选地，步本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式Ⅰ所示的N
‑
烷氧基
‑1‑
酰基
‑
1H
‑
吡咯
‑2‑
酰胺类化合物：其中，R1选自4
‑
甲基苯甲基，4
‑
甲基苯乙基，4
‑
甲基苯丙基，4
‑
甲氧基苯甲基，3
‑
甲氧基苯甲基，噻吩
‑2‑
甲基，4
‑
氰基苯甲基或4
‑
乙氧基苯甲基；R2选自甲基或苄基。2.根据权利要求1所述的N
‑
烷氧基
‑1‑
酰基
‑
1H
‑
吡咯
‑2‑
酰胺类化合物，其特征在于，式Ⅰ所示的化合物如下表所示：
3.权利要求1或2所述的N
‑
烷氧基
‑1‑
酰基
‑
1H
‑
吡咯
‑2‑
酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，由如下步骤组成：(1)以三氯乙酰吡咯和O
‑
取代羟胺类化合物为原料，O
‑
取代羟胺类化合物中R2选自甲基或苄基，三乙胺为溶剂，反应得到化合物A，反应方程式如下：(2)步骤(1)得到的化合物A和羧酸类化合物为原料，羧酸类化合物中R1选自4
‑
甲基苯甲基，4
‑
甲基苯乙基，4
‑
甲基苯丙基，4
‑
甲氧基苯甲基，3
‑
甲氧基苯甲基，噻吩
‑2‑
甲基，4
‑
氰基苯甲基或4
‑
乙氧基苯甲基，4
‑
二甲氨基吡啶、2,6
‑
二甲基吡啶和二碳酸二叔丁酯为催化剂，乙腈为溶剂，反应得到目标产物：N
‑
烷氧基
‑1‑
酰基
‑
1H
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄漫娜，罗盼，梁耀文，万一千，
申请(专利权)人：中山大学，
类型：发明
国别省市：