本发明专利技术涉及一种基于生物酶催化制备手性化合物的方法，尤其是指一种酶法制备手性４－取代－２，６－二氧哌啶－３，５－二甲酸单酰胺类化合物的方法。所述的方法为以４－取代－２，６－二氧哌啶－３，５－二甲酸类化合物为原料，在生物酶的作用下与有机胺或氨气反应，在有机溶剂中于１５－６０℃下制备４－取代－２，６－二氧哌啶－３，５－二甲酸单酰胺类化合物。本发明专利技术提供的制备方法反应条件温和，收率＞８５％，纯度＞９７％，并且后处理简单，原子利用度比较高，符合绿色化学的要求。应用该方法可以大大降低成本，来满足社会对手性４－取代－２，６－二氧哌啶－３，５－二甲酸单酰胺类化合物的需求。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种基于生物酶催化制备手性化合物的方法，尤其是指一种酶 法制备手性4-取代-2， 6-二氧哌啶-3， 5-二甲酸单酰胺类化合物的方法。
技术介绍
手性4-取代-2， 6-二氧哌啶-3， 5-二甲酸单酰胺类化合物(1)，尤其是 (4R， 5S)-5-取代甲酰胺-4-(4-氟苯基)-l-甲基-2，6-二氧哌啶-3-羧酸是合成帕 罗醇的重要屮间体。帕罗醇是合成抗艾滋病药物和抗抑郁症药物帕罗西汀及其 衍生物的一种重要的中间体。COOH\ COR2(R尸甲基、乙基、羟基、对，邻或间氟苯基或者对甲苯基等芳环取代基；R2= NR4R5， R4、 R5=氢、甲基、乙基、正或异丙基等垸基；R3为C广C6的垸基、C2-C6的烯烃垸基、C2-C6的炔烃烷基、d-C6的卤代垸基、CrC6杂原子取代烷 基、C3-C8的环垸基和芳烃取代基等。)(I)帕罗西汀由美国Smith-Kline Beecham公司开发，是几种SSRI中抑制5-HT 再摄取效力最强者，但其抑制NE的再摄取能力则小得多，其高选择性5-羟色胺 再摄取抑制剂对多巴胺、组胺受体不敏感，仅对M受体有很弱的亲和力。帕罗西R下制备如式(I )所示的4-取代-2， 6-二氧哌啶-反应方程式为;-二甲酸单酰胺类化合物，其<formula>formula see original document page 6</formula>其中，R产甲基、乙基、羟基、对，邻或间氟苯基或者对甲苯基；RfNR4R5， R4、 Rs=氢、甲基、乙基、正或异丙基；R3为d-C6的烷基、C2-C6的烯烃垸基、C2-C6的炔烃垸基、d-Ce的卤 代垸基、Q-C6杂原子取代烷基、C3-C8的环垸基和芳烃取代基；所述的生物酶为脂肪酶、酯酶或者水解酶。所述生物酶酶为Lipase from Thermomyces lanuginosus， Lipase B from 朋ton:rica， Lipase fromQm^/e i wgosa , Lipase P S "Jmawo '， S!D, Lipase v451 "Xmflwo ", Lipase "j附朋o"， Lipase "JmaMo", Esterase from&cAm'C co/z'. K12中的任一种。进一步的，所述的4-取代-2， 6-二氧哌啶-3， 5-二甲酸类化合物与有机胺或 氨气的物质的量之比为1:1 20;所述的4-取代-2， 6-二氧哌啶-3， 5-二甲酸类化 合物与生物酶的质量之比为1: 0.005~0.1。进一歩的，所述有机胺为一垸基取代胺或二烷基取代胺。进一步的，所述的有机溶剂为环己垸，正己烷，异辛烷，丙垸，乙醚，甲 基叔丁基醚和异丙醚中的一种或任意几种的混合；且所述有机溶剂的物质的量 为4-取代-2， 6-二氧哌啶-3， 5-二甲酸类化合物物质的量的5 30倍。进一步的，所述反应过程中使用无水硫酸铜，分子筛，高分子膜或者除水设备来除去反应中生成的水。进一歩的，所述反应的反应时间为5~72小时。进一步的，该反应是以TLC小板跟踪监测反应，展开剂是乙酸乙酯与石油醚体积比为1 2: l的混合试剂；通过监测反应中新产生的点的浓度和剩下的点的浓度来判断反应终点。进一步的，该反应可以液相监测反应进度，通过监测液相色谱屮4-取代-2， 6-二氧哌啶-3， 5-二甲酸单酰胺类化合物的形成和4-取代-2， 6-二氧哌啶-3， 5-二甲酸类化合物的消失来判断反应终点。进一步的，反应的是按照以下步骤进行a. 按照4-取代-2， 6-二氧哌啶-3， 5-二甲酸类化合物有机胺或氨气物 质的量之比为1:1 1: 3进行投料，所述的4-取代-2， 6-二氧哌啶-3， 5-二甲 酸类化合物生物酶质量之比为l: 0.005~1: 0.1，所述有机溶剂的物质的量为4-取代-2， 6-二氧哌啶-3， 5-二甲酸类化合物质的量的5 10倍，将4-取代-2， 6-二氧哌啶-3， 5-二甲酸类化合物，溶解有有机胺或氨气的有机溶 液，固定化生物酶和溶剂依次投入到反应器中；b. 控制温度于15 60°C进行反应，期间用TLC硅胶板或液相色谱进行 跟踪监测，直至反应基本不再进行；c. 过滤反应液，将生物酶除去，然后去除有机溶剂和未反应的有机胺或 氨气，即可得到粗制的手性4-取代-2， 6-二氧哌徒-3， 5-二甲酸单酰胺类化 合物。本专利技术提供的制备方法反应条件温和，收率〉85%，纯度〉97%，并且后处理 简单，原子利用度比较高，符合绿色化学的要求。应用该方法可以大大降低成 本，来满足社会对手性4-取代-2， 6-二氧哌啶-3， 5-二甲酸单酰胺类化合物的 需求。具体实施例方式7设备来除去反应中生成的水。进一步的，所述反应的反应时间为5~72小时。进一步的，该反应是以TLC小板跟踪监测反应，展开剂是乙酸乙酯与石油 醚体积比为1~2: 1的混合试剂；通过监测反应中新产生的点的浓度和剩下的点 的浓度来判断反应终点。进一步的，该反应可以液相监测反应进度，通过监测液相色谱中4-取代-2， 6-二氧哌啶-3， 5-二甲酸单酰胺类化合物的形成和4-取代-2， 6-二氧哌啶-3， 5-二甲酸类化合物的消失来判断反应终点。进一步的，反应的是按照以下歩骤进行a. 按照4-取代-2， 6-二氧哌啶-3， 5-二甲酸类化合物有机胺或氨气物 质的量之比为1:1 1: 3进行投料，所述的4-取代-2， 6-二氧哌啶-3， 5-二甲酸类化合物生物酶质量之比为l: 0.005 1: 0.1，所述有机溶剂的物质量为4-取代-2， 6-二氧哌啶-3， 5-二甲酸类化合物质量的5~10倍，将4-取代-2， 6-二氧哌啶-3， 5-二甲酸类化合物，溶解有有机胺或氨气的有机溶液，固定 化生物酶和溶剂依次投入到反应器中；b. 控制温度于15~6(TC进行反应，期间用TLC硅胶板或液相色谱进行 跟踪监测，直至反应基本不再进行；c. 过滤反应液，将生物酶除去，然后去除有机溶剂和未反应的有机胺或 氨气，即可得到粗制的手性4-取代-2， 6-二氧哌啶-3， 5-二甲酸单酰胺类化 合物。本专利技术提供的制备方法反应条件温和，收率>85%，纯度>97%，并且后处理 简单，原子利用度比较高，符合绿色化学的要求。应用该方法可以大大降低成 本，来满足社会对手性4-取代-2， 6-二氧哌啶-3， 5-二甲酸单酰胺类化合物的需求。具体实施方式以下具体实例来说明本专利技术的技术方案，但保护的范围并不仅限于此。 本专利所涉及到的生物酶全部购于天野酶制品公司(Amano Enzyme Inc.)， 其余反应物及试剂均为市场购买所得。如未特别说明，该方法所使用的生物酶 均为固定化的生物酶，Lipase from Thermomyces lanuginosus酶固定化后称为 Lipozyme JZJM， lipase B from Cawd油o齒rcrica酶固定化后禾尔为iVovoz戸 Lipase from Ca打6 /tfe Lipase尸51 "j/wawo " 5Z), lipase J51 "^4ma"o ",Lipase "Jmawo", Li本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种酶法制备手性４－取代－２，６－二氧哌啶－３，５－二甲酸单酰胺类化合物的方法，其特征在于：所述的方法为以如式（Ⅱ）所示的４－取代－２，６－二氧哌啶－３，５－二甲酸类化合物为原料，在生物酶的作用下与有机胺或氨气反应，在有机溶剂中于１５－６０℃下制备如式（Ⅰ）所示的４－取代－２，６－二氧哌啶－３，５－二甲酸单酰胺类化合物，其反应方程式为： ＊＊＊ 其中， Ｒ↓［１］＝甲基、乙基、羟基、对，邻或间氟苯基或者对甲苯基； Ｒ↓［２］＝ＮＲ↓［４］Ｒ↓［５］，Ｒ↓［４］、Ｒ↓［５］＝氢、甲基、乙基、正或异丙基； Ｒ↓［３］为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］的烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］的烯烃烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］的炔烃烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］的卤代烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］杂原子取代烷基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］的环烷基和芳烃取代基； 所述的生物酶为脂肪酶，酯酶或者水解酶。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：于洪巍，王博，车大庆，
申请(专利权)人：浙江大学，浙江中贝化工有限公司，
类型：发明
国别省市：86[中国|杭州]
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