本发明专利技术涉及双烯丙基取代的水飞蓟宾醚的制备方法及其医药用途，具体而言，本发明专利技术涉及一个Ａ、Ｅ环双烯丙基取代的水飞蓟宾醚类衍生物的制备及其用于制备防治氧自由基引发的脑神经细胞氧化损伤及老年性痴呆症药物的医药用途。经药理实验证实：该化合物表现出很强的对抗自由基引起的ＰＣ１２细胞损伤作用，即对模拟脑神经细胞的ＰＣ１２细胞有显著的抗氧化损伤保护作用，可以预期发展成为保护脑神经细胞抗氧化、防治老年性痴呆症的药物。
【技术实现步骤摘要】
双烯丙基取代的水飞蓟宾醚的制备方法及其医药用途 专利
本专利技术涉及有机合成和医药
具体而言，本专利技术涉及一 个式(I)所示结构的双烯丙基取代的水飞蓟宾醚制备方法及其医药 用途。该化合物表现出很强的对抗自由基引起的大鼠肾上腺嗜铬瘤细胞PC12细胞损伤作用，即对模拟脑神经细胞的PC12细胞有抗氧化 损伤保护作用，可以预期发展成为保护脑神经抗氧化、防治老年性痴 呆症的药物。
技术介绍
水飞蓟宾是黄酮木脂素化合物，存在于菊科植物水飞蓟的种子 中,。/水飞蓟已在临床上广泛应用，在中国商品名为利肝隆。三十多年 的临床实验证明该药具有确切的疗效和低毒性(参阅Flom等，Am. J. Gastroenterol,, 1998， 93， 139—143; Sailer等，Drugs, 2001， 61(14)， 2035-2063)。水飞蓟宾具有抗自由基活性，增强肝细胞膜对于多种 损害因素的抵抗力，促进肝细胞的修复和再生，它还是一个抗菌耐药 抑鬼!j齐lj (Maitreje抑等,Bioorganic Medinical Chemitry Letters, 2000， 10， 157—160; Guz等，Journal of Medinical Chemitry， 2001， 44， 261-268)。因此，以水飞蓟宾为代表的黄酮木脂素类化合物引起了 越来越多的关注，如杨雷香，赵昱等制备出的一系列水飞蓟宾类衍生 物也具有强效的抗氧化活性("Synthesis and Antioxidant Properties Evaluation of Novel Silybin Analogue", Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry, 2006， 21(4)， 399-404)。众多研究表明:，自由基与神经系统疾病如老年性痴呆症(阿兹海莫症，AD)、帕金森症、脑卒中等密切相关。其原因主要与脑组织代谢特点有关脑组织耗氧量大，脂肪含量高，而各种抗氧化酶的含 量相对于其它组织而言偏少，易受自由基损伤(Gilgim-Sherki等， Antioxidant therapy in acute central nervous system injury: current state,Pharmacol. Rev.， 2002， 54， 271-284)。因而，目前认为自由基参与 了AD患者的发病过程。自由基引起P淀粉样蛋白沉积，与细胞膜产 生反应，导致细胞内氧化损伤。因此，研发抗脑中枢神经系统氧化剂 是治疗老年性痴呆的有效治疗途径之一，此趋势从近期褪黑素 (Melatonin)的风靡就可略见一斑(Green等，Melatonin, aging, and age-related diseases: perspectives for prevention, intervention, and therapy, J. Physiol (Lond)， 2002， 541(3)， 1013-1023)。因此，寻找 新型有效抑制脑细胞氧化损伤的先导化合物或药物既有巨大的社会 效益又有显著的经济效益。本专利技术根据此线索，设计合成了 A、 E环双烯丙基取代的水飞蓟 宾醚类衍生物，并以其对模拟脑神经细胞的PC12细胞之抗氧化损伤保护作用作为药效学筛选模型，对其清除由H202引起的自由基、保护神经细胞等效能进行评估，以期筛选出能够有效抑制或减缓中枢神 经系统细胞的凋亡、保护脑神经抗氧化、防治老年性痴呆症的先导化 合物。由此完成了本专利技术。
技术实现思路
本专利技术提供了一种具有式(I)所示结构的双烯丙基取代的水飞 蓟宾醚或其可药用盐本专利技术还提供了一种制备式(I)化合物的方法，其特征是水 飞蓟宾在碱催化下与烯丙基溴反应制备而得。本专利技术的另一目的是提供了式(I)所示结构的双烯丙基取代的 水飞蓟宾醚或其可药用盐用于制备能够有效抑制或减缓中枢神经系 统细胞的凋亡、保护脑神经抗氧化，从而防治老年性痴呆症药物的用 途。本专利技术的再一个目的是提供了一种防治由氧自由基引起或与氧神经氧化，从而防治老年性痴呆症 的药物或药物组合物，其含有治疗有效量的作为活性成分的式(I) 所示结构的双烯丙基取代的水飞蓟宾醚或其可药用盐和可药用辅料。 本专利技术的有益之处是首次设计并制备出A、 E环双烯丙基取代 的水飞蓟宾醚，该化合物具有制备成为保护脑神经细胞抗氧化及治疗 老年性痴呆症创新药物的巨大潜力。对于开发抗老年性痴呆创新药物 提供了新的物质基础，具有潜在的社会效益和经济效益。本专利技术之式 (I)化合物来源于天然药物，经半合成制备而得，其合成方法简便、 成本低、污染小、利于节能减排条件下的大规模生产，产业化前景明 确。具体实施例方式为了更好地理解本专利技术的实质，下面首先用实施例的形式说明式 (I)化合物的制备过程，实施例给出了化合物的部分物化及波谱学 数据。除非另有说明，本专利技术中的百分数是重量百分数。实施例l:式(I)化合物双烯丙基取代的水飞蓟宾醚的制备OH O在干燥的反应瓶中，1.21克水飞蓟宾溶于10毫升DMF中，加 入1.38克碳酸钾，搅拌20分钟使溶解完全。缓慢滴加烯丙基溴1.21 克(1.1毫升)，搅拌10分钟。升温至55°C,反应1小时。静置冷 却，加入15毫升蒸馏水，醋酸乙酯萃取3次(每次20毫升)，合并 有#1层,20毫升蒸馏水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓縮9得棕黄色 粗品，经200 300目硅胶(20克)柱层析，石油醚:醋酸乙酯=3:1 洗脱，得到黄色晶体0.694克。收率47%。式(I)化合物2,3-二氢-2--7-(烯丙基氧基)-3,5,-二羟基-4界1-苯并吡喃-4-酮:Rf (石油醚/乙酸乙酯=3:1) 0.53;核磁共振氢谱 NMR (400 MHz,氘代丙酮)S: 3.76 (单峰，3H， OC//3), 4.16 (多重峰， 1H, H-23a), 4.36 (多重峰，2H, H-3，10), 4.46 (多重峰，1H， H—23b), 4.65 (多重峰，4H， H-l' & H—1"), 4.95 (双峰，J =7.6 Hz, 1H， H—11)， 5.07 (双 峰，J =10.8 Hz， 1H, H-2), 5.26~5.34 (多重峰，4H, H—3' & H-3"), 5.91 (多重峰，2H, H—2' & H-2"), 5.98 (单峰，1H， H—6), 6,02 (单峰，1H， H-8), 6.76~7.25 (多重峰，9H,芳香环Ar-H), 11.23 (单峰，1H， 5-OH); 电喷 雾质谱ESI-MS: 589 (M—l)+。本专利技术中所制备出的式(I)化合物具有重要的生理活性，该化 合物被发现具有很强的对抗自由基引起的大鼠肾上腺嗜铬瘤细胞 PC12细胞损伤作用，即对模拟脑神经细胞的PC12细胞有抗氧化损 伤保护作用。说明其对保护脑神经抗氧化、防治老年性痴呆症有积极 作用，可以用于制备保护脑神经抗氧化、防治老年性痴呆症的药物的 用途。本专利技术的式(I)化合物或其可药用盐可以与药学上常用的辅料 或载体结合，可以用于制备上述保护脑神经抗氧化、防治老年性痴呆本文档来自技高网...
【技术保护点】
一个具有式（Ⅰ）所示结构的Ａ环、Ｅ环同时具有双烯丙基取代的水飞蓟宾醚或其可药用盐： ＊＊＊ 式（Ⅰ） 式（Ⅰ）化合物的名称为：２，３－二氢－２－［２，３－二氢－３－（４－烯丙基氧基－３－甲氧基苯基）－２－羟甲基－１，４－苯并二 氧六环－６－］－７－（烯丙基氧基）－３，５，－二羟基－４Ｈ－１－苯并吡喃－４－酮。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：赵昱，冯玉冰，彭芳，王晓雨，巫秀美，曾苏，郝小江，李冬梅，张兰胜，刘光明，
申请(专利权)人：大理学院，
类型：发明
国别省市：53[中国|云南]
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。