A环上取代的水飞蓟宾醚的制备方法及其医药用途技术

本发明专利技术涉及Ａ环上取代的水飞蓟宾醚的制备方法及其医药用途，具体而言，本发明专利技术涉及一个Ａ环上乙氧甲酰基甲基取代的水飞蓟宾醚类衍生物的制备及其用于制备防治由黄嘌呤氧化酶引起的相关疾病药物的医药用途。药效学试验证实：该化合物具有清除自由基活性、抑制黄嘌呤氧化酶活性，可以预期发展成为防治由黄嘌呤氧化酶引起的疾病包括痛风病的药物用途。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及有机合成和医药
具体而言，本专利技术涉及一个式(I) 所示结构的A环上乙氧甲酰基甲基取代的水飞蓟宾醚及其制备方法和医药用 途。该化合物具有清除DPPH (l,l-diphenyl-2-picryl-hydrazyD自由基活性和 抑制黄嘌呤氧化酶活性，可以预期发展成为防治由黄嘌呤氧化酶引起的疾病 包括痛风病的药物用途。
技术介绍
黄嘌呤氧化酶(EC1.2.3.2，简称为XO)是嘌呤分解代谢过程中的一种很 重要的酶,催化由黄嘌呤形成尿酸以及次黄嘌呤形成黄嘌呤的氧化过程。它是 一种含钼的黄素蛋白，也能催化醛类的氧化反应，与多种疾病如痛风、肾石症 等密切相关。近期研究还证实其与肝炎等肝脏疾病也有强的关联。痛风是一种慢性代谢紊乱疾病，它的主要特点是体内尿酸盐生成过多或 肾脏排泄尿酸减少，从而引起血液中尿酸盐浓度升高，临床上称为高尿酸血 症。尿酸是嘌呤代谢的终末产物，而嘌呤是由人体细胞分解代谢产生的。血 尿酸升高到一定程度后就会在组织，尤其是关节及肾脏中沉积而引起关节炎 的反复发作。严重者会造成关节活动障碍或畸形，临床上称为痛风性关节炎。 尿酸在肾脏沉积后形成尿酸性肾结石及肾实质损害，临床上称为尿酸性肾病， 又叫痛风性肾病，可引起肾绞痛发作、血尿、肾盂积水及肾功能损害，严重 者可发生肾功能衰竭及尿毒症，是导致痛风病人死亡的主要原因之一。在治 疗上，秋水仙碱有显效，但毒副作用也较大；甾体类抗炎药物如保泰松、及 羟基保泰松虽能抗炎并促进尿酸排出，但同时也对胃肠和白细胞以及肝肾功 能等造成损害。中医常使用之当归拈痛汤、痛风丸、白虎加桂枝汤或四妙丸 等，对该顽疾也无法取得非常满意的疗效。现代医学理论证实痛风病的重要致病因素之一便是黄嘌呤氧化酶。此 酶是体内核酸代谢的一个重要酶，能催化次黄嘌呤和黄嘌呤生成尿酸和超氧 阴离子，若机体不能及时清除产生的尿酸，使尿酸结晶盐在关节处沉积，就会引起痛风；产生过多的超氧阴离子也可引起多组织受损，因此测定化合物 对黄嘌呤氧化酶XO的作用对发现新的XO抑制剂和其抗氧化作用有重要意 义。由此机制研发出的药物如别嘌醇(allopurinol)，该药为治疗痛风病的一 线用药，能有效抑制XO而使次黄嘌呤及黄嘌呤不能转化成尿酸，其本身则 在人体中逐渐氧化并生成可以顺利通过尿排出的水溶性的异黄嘌呤。故可迅 速降低血尿酸浓度，抑制痛风石及肾尿酸结石形成，并促进痛风石溶解。由此可见，从天然产物以及其衍生物中发现新型黄嘌呤氧化酶抑制剂先 导化合物也是开发治疗痛风病新药的重要任务[尚雁君，朱大元等，迷迭香酸 对黄嘌呤氧化酶的抑制作用，第二军,乂学学叛，2006年，2期；汪峰，赵Oxidase Inhibition Activity", iVa/wa/ Prac/wd i e犯arc/z， 2007, 21(3)， 196—202]。水飞蓟素已在临床上广泛应用，在中国商品名为利肝隆，其重要成分之 一水飞蓟宾是黄酮木脂素化合物，存在于菊科植物水飞蓟的种子中。三十多 年的临床实验证明该药具有确切的疗效和低毒性(参阅FlomK.等人，Jm.J. Gasfrae"tera/， 1998， 93， 139—143; Sailer R:等人，Z>w^， 2001,61(14), 2035-2063)。水飞蓟素中水飞蓟宾含量最多，活性也相对最高，故关于水飞 蓟宾之药效学研究最为广泛。国家药品监督管理局制订的国家药品标准水飞 蓟素一栏中，要求含水飞蓟素以水飞蓟宾计算，不得少于68%。该天然药物 作用主要有以下几点(一)抗自由基活性水飞蓟素对于由四氯化碳CCU， 半乳糖胺、.醇类和其他肝毒素造成的肝损害具有保护作用。1990年Lotteron 等人报道了在小鼠肝微粒体内，水飞蓟素能减少由CCU代谢引起的体外脂质 过氧化及由还原型辅酶单独引起的过氧化作用，这些都表明水飞蓟素为链中 断抗氧化剂或为自由基清除剂。(二)保护肝细胞膜通过抗脂质过氧化反 应维持细胞膜的流动性，保护肝细胞膜。还能阻断真菌毒素鬼笔毒环肽和a-鹅膏蕈碱等与肝细胞上特异受体的结合，抑制其对肝细胞的攻击及跨膜转运，中断其肝肠循环，从而增强肝细胞膜对于多种损害因素的抵抗力。(三)促 进肝细胞的修复和再生水飞蓟宾进入细胞后可以与雌二醇受体结合，并使 之激活，活化的受体可以增强肝细胞核内RNA聚合酶1的活性，使RNA转 录增强，促进酶及蛋白质的合成，并间接促进DNA的合成，有利于肝细胞的 修复和再生。(四)抗肿瘤作用各种活性氧能氧化鸟嘌呤形成8-羟基鸟嘌 呤，造成DNA损伤，进而引起肿瘤，水飞蓟宾作为一个有效的抗自由基物质 也显示了预防和治疗肿瘤的作用。水飞蓟宾类化合物具有确切的疗效，但是由于其生物利用度上的一些不 足限制了该药物的市场。因此，以水飞蓟宾为代表的黄酮木脂素类化合物引 起了越来越多的关注，如杨雷香，赵昱等的报道显示其制备出的一系列水飞蓟宾类衍生物也具有强效的抗氧化活性("Synthesis and Antioxidant Properties Evaluation of Novel Silybin Analogue", Jow""/ o/五"z，e /"歸Wcw Me血/""/ C/2飾勿，2006, 21(4), 399—404.)。本专利技术的目的在于对水飞蓟宾类化合物进行合成和结构改造，以期寻找 对黄嘌呤氧化酶更强抑制作用的水飞蓟宾衍生物。我们设计合成了 A环上乙 氧甲酰基甲基取代的水飞蓟宾醚衍生物，并以其对清除DPPH自由基能力和 抑制黄嘌呤氧化酶能力作为药效学筛选模型，对其抗氧化和抑制黄嘌呤氧化 酶效能进行评估，以期筛选出能够有效抑制黄嘌呤氧化酶XO、防治痛风病的 先导化合物。由此完成了本专利技术。
技术实现思路
本专利技术提供了一种具有式(I)所示结构的A环上乙氧甲酰基甲基取代的 水飞蓟宾醚或其可药用盐本专利技术还提供了一种制备式(I)化合物的方法，其特征是水飞蓟宾在 碱及微量的碘化钾催化下，与卤代乙酸乙酯反应制备而得；其中碱是无机碱或有机碱，优选无机碱；卤代乙酸乙酯优选氯乙酸乙酯。本专利技术的另一目的是提供了 A环上乙氧甲酰基甲基取代的水飞蓟宾醚或 其可药用盐用于清除自由基、抑制黄嘌呤氧化酶的医药用途，及其用于制备 防治由黄嘌呤氧化酶引起的疾病包括痛风病的药物用途。本专利技术的再"^个目的是提供了一种抗氧化、抑制黄嘌呤氧化酶、防治痛 风病的药物或药物组合物，其含有治疗有效量的作为活性成分的式(I)所示 结构的A环上乙氧甲酰基甲基取代的水飞蓟宾醚或其可药用盐和可药用辅 料。本专利技术有益之处在于提供了具有清除DPPH自由基、抑制黄嘌呤氧化 酶等活性的A环上乙氧甲酰基甲基取代的水飞蓟宾醚。该化合物具有用于制 备防治痛风病的药物的用途及成药潜力，为开发治疗痛风病创新药物提供了 一种新的物质基础，具有潜在的社会效益和经济效益。本专利技术之水飞蓟宾醚 衍生物来源于天然药物母体，经一步合成法而得。其制备方法简单易行，成 本低，污染小，利于节能减排条件下的大规模生产，产业化前景十分明确。具体实施例方式为了更好地理解本专利技术的实质，下面首先用实施例的形式说明式(I)化合物的制备过程，实施例给出了化合物的部分物化及波谱学数据。其中，OEt 是指乙氧基。除非另有说明本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有式（Ⅰ）所示结构的Ａ环上乙氧甲酰基甲基取代的水飞蓟宾醚或其可药用盐；　＊＊＊　式（Ⅰ）　式（Ⅰ）化合物的名称为：２，３－二氢－２－［２，３－二氢－３－（４－羟基－３－甲氧基苯基）－２－羟甲基－１，４－苯并二氧六环－６－ ］－７－（乙氧甲酰基甲氧基）－３，５，－二羟基－４Ｈ－１－苯并吡喃－４－酮。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：赵昱，汪峰，刘光明，胡明辉，杨雷香，巫秀美，谭仁祥，曾苏，张桢，王琳，
申请(专利权)人：大理学院，
类型：发明
国别省市：53[中国|云南]