4-取代-1,2,5-噁二唑甲酸的连续流合成方法技术

本发明专利技术公开了4

【技术实现步骤摘要】
4
‑
取代
‑
1,2,5
‑
噁二唑甲酸的连续流合成方法


[0001]本专利技术涉及4
‑
取代
‑
1,2,5
‑
噁二唑甲酸的连续流合成方法，属于有机合成应用


技术介绍

[0002]4‑
取代
‑
1,2,5
‑
噁二唑甲酸类化合物作为酰胺键的生物电子等排体在药物化学领域有着重要应用价值。目前，关于4
‑
取代
‑
1,2,5
‑
噁二唑甲酸类化合物的合成方法，如下所述：
[0003]专利WO2004058763A报道，以2,3
‑
丁二酮二肟与琥珀酸酐环化反应后，与高锰酸钾反应，氧化相邻的两个甲基中的一个，得到4
‑
取代
‑
1,2,5
‑
噁二唑甲酸，如下反应式所示：
[0004][0005]专利CN113286795A报道，以3
‑
取代
‑3‑
氧代丙酸乙酯(Ⅰ)与硝酸钠水溶液在合适的溶剂如乙酸中反应得到3
‑
取代
‑2‑
(羟基亚氨基)
‑3‑
氧代丙酸乙酯(Ⅱ)；化合物(Ⅱ)和盐酸羟胺在合适的溶剂如EtOH中，使用合适的碱如乙酸钠或合适的酸溶液如HCl的二噁烷溶液，在约50
‑
80℃的温度下反应得到3
‑
取代<br/>‑
2,3
‑
双(羟基亚氨基)丙酸乙酯(Ⅲ)；化合物(Ⅲ)用CDI在合适的溶剂如THF中环化为4
‑
取代1,2,5
‑
噁二唑
‑3‑
羧酸乙酯(Ⅳ)；化合物(Ⅳ)用碱的水溶液如氢氧化锂在合适的溶剂体系如THF和水中进行水解，或者用HCl水溶液在约100℃下在合适的溶剂体系如二噁烷和水中进行水解，得到4
‑
取代
‑
1,2,5
‑
噁二唑甲酸(
Ⅴ
)。如下反应式所示：
[0006][0007]上述方法存在以下问题：使用氧化剂(高锰酸钾、硝酸钠)，容易产生爆炸隐患，区域选择性差，反应难以控制，操作复杂，总收率低，不适合大规模制备或工业化生产。

技术实现思路

[0008]为了解决上述问题，本专利技术提供了一种绿色的、条件温和、收率较高、且降低安全隐患的4
‑
取代
‑
1,2,5
‑
噁二唑甲酸类化合物的连续流合成方法，扩大连续流化学技术的适
用范围，为推动创新药物开发领域的绿色发展提供潜在的途径。
[0009]本专利技术的技术方案：
[0010]本专利技术提供了一种4
‑
取代
‑
1,2,5
‑
噁二唑甲酸类化合物的合成方法，是基于连续流管道式反应器串并联工艺，将化合物1与亚硝酸钠混合溶液、盐酸溶液混合，反应得到化合物2；然后化合物2与氢氧化钠溶液反应得到目标化合物3；
[0011][0012]其中，R为C1
‑
8烷基、芳香烃基、杂环芳香烃基中的一种；
[0013]所述连续流管道式反应器串并联工艺的过程包括：
[0014](1)将化合物1与盐酸的混合溶液、亚硝酸钠溶液分别通过计量泵加入到预混模块M1中混合，然后转移至反应模块R1中发生反应，得到含化合物2的反应液；
[0015](2)随后将所得含化合物2的反应液在T型预混模块M2与氢氧化钠溶液混合，紧接着在反应模块R2中发生反应；反应结束后，在产品收集模块P中收集流出液。
[0016]在本专利技术的一种实施方式中，C1
‑
8烷基具体可选：C1
‑
8直链或支链烷基、C3
‑
C6环烷基。
[0017]在本专利技术的一种实施方式中，芳香烃基可选取代或未取代的苯环、萘环。
[0018]在本专利技术的一种实施方式中，杂环芳香烃基可选取代或未取代的吡啶。
[0019]在本专利技术的一种实施方式中，芳香烃基、杂环芳香烃基上的取代基选自：C1
‑
4烷基、C1
‑
4烷氧基、卤素(F、Cl、Br、I)。
[0020]在本专利技术的实施方式中，步骤(1)中，化合物1与盐酸的混合溶液中化合物1与盐酸的摩尔比为1:1。
[0021]在本专利技术的实施方式中，步骤(1)中，化合物1与盐酸的混合溶液以24μL/min的流速加入到预混模块M1中。
[0022]在本专利技术的实施方式中，化合物1与亚硝酸钠的摩尔比为1:1.2
‑
1.5。
[0023]在本专利技术的实施方式中，步骤(1)中，亚硝酸钠溶液以24μL/min的流速加入到预混模块M1中。
[0024]在本专利技术的实施方式中，步骤(1)中，反应模块R1的反应温度为20～30℃。
[0025]在本专利技术的实施方式中，步骤(2)中，氢氧化钠溶液以48μL/min的流速加入到T型预混模块M2中与含化合物2的反应液混合。
[0026]在本专利技术的实施方式中，步骤(2)中，反应液以48μL/min的流速加入到T型预混模块M2中与氢氧化钠溶液混合。
[0027]在本专利技术的实施方式中，步骤(2)中，反应模块R2的反应温度为50℃。
[0028]在本专利技术的实施方式中，化合物1与氢氧化钠的摩尔比为1:8
‑
10。
[0029]在本专利技术的实施方式中，化合物1与盐酸的混合溶液中还可以加入EG溶液(乙二醇溶液)，为制备化合物1与盐酸混合溶液时补体积。
[0030]在本专利技术的实施方式中，收集得到的流出液经过萃取、分液、无水硫酸钠干燥有机
相后旋蒸，即得目标化合物。
[0031]在本专利技术的实施方式中，连续流串并联工艺是以微反应器为基础的微化工技术，具有移动化、微型化和绿色化等特征，是一种非常有前途的、可替代间歇式化学反应的工艺过程。微反应器是一种连续流动的管道式反应器，其管道内径直径介于微米和毫米之间，相对于常规反应器而言，其比表面面积非常大，具有极好的换热和传质效率，可以使原料按精确的配比瞬间混合，有利于提高产品的产率，能满足绿色制造的时代要求。
[0032]本专利技术的有益效果：
[0033]本专利技术提供的合成方法，具有易纯化、转化率高、连续安全、反应条件精确控制等特点，能安全、环保、高效地生产4
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取代
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1,2,5
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噁二唑甲酸类化合物。本专利技术方法安全可控在常压下反应，解决了现有制备方法容易产生爆炸等安全隐患，不适合大规模制备或工业化生产的技术问题。
[0034]本专利技术的反应是在连续流动的管道式反应器中进行，其比表面面积非常大，具有极好的换热和传质效率，可以使原料按精确本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种4
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取代
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1,2,5
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噁二唑甲酸类化合物的合成方法，其特征在于，是基于连续流管道式反应器串并联工艺，将化合物1与亚硝酸钠混合溶液、盐酸溶液混合，反应得到化合物2；然后化合物2与氢氧化钠溶液反应得到目标化合物3；其中，R为C1
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8烷基、芳香烃基、杂环芳香烃基中的一种；所述连续流管道式反应器串并联工艺的过程包括：(1)将化合物1与盐酸的混合溶液、亚硝酸钠溶液分别通过计量泵加入到预混模块M1中混合，然后转移至反应模块R1中发生反应，得到含化合物2的反应液；(2)随后将所得含化合物2的反应液在T型预混模块M2与氢氧化钠溶液混合，紧接着在反应模块R2中发生反应；反应结束后，在产品收集模块P中收集流出液。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，C1
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8烷基选自：C1
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8直链或支链烷基、C3
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C6环烷基。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，芳香烃基为取代或未取代的苯环、萘环；杂环芳香烃基为取代或未取代的吡啶；芳香烃基、杂环芳香烃基上...

【专利技术属性】
技术研发人员：董艳梅，杨宇琨，张睿，王一帆，韩孜研，王文龙，
申请(专利权)人：江南大学，
类型：发明
国别省市：