【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于选择治疗和确定预期治疗结果的基于树的模型
[0001]相关专利申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年12月3日提交的美国临时申请号63/121,195的优先权权益，该临时申请的公开内容全文以引用方式并入本文。
[0003]本文描述用于在治疗受试者时确定预期疾病治疗结果的方法和设备、用于为该受试者选择治疗选项的方法和设备以及治疗受试者疾病的方法。
技术介绍
[0004]关于药物有效性的最高质量证据通常来自临床试验，这些临床试验提供了对针对符合试验条件的群体取平均的效应的数值总结。入组临床试验的患者群体通常少于预期使用群体，这可能在疾病预后、治疗地点或与试验选择标准相关的其他因素方面有所不同。因此，难以预测临床试验研究组之外的患者对给定治疗的应答如何，特别是当临床试验不对患者进行分层或不包括具有给定治疗意向患者的总体概况的患者时。当医生试图为个别患者做出治疗决定时，针对该特定患者的效应比针对临床试验群体的平均效应更有意义。也就是说，治疗的医疗保健提供者想知道特定患者对治疗的应答如何，而不管针对选定患者群体的临床试验结果如何。
[0005]医生通常有两个或更多个治疗选项用于治疗患者，但必须确定这些治疗选项中的哪一个对治疗特定患者最有效，即使该治疗选项在用于治疗临床试验患者群体时效果较差。
技术实现思路
[0006]本文描述用于为患有疾病的受试者选择治疗的方法和系统、用于在向患者施用治疗选项时确定预期治疗结果的方法以及用于实施这些方法的设备。还描述用于使用通过所描述的方法...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种方法，其包括：提供从来自患有疾病的受试者的样品获得的多个核酸分子；将一个或多个衔接子连接到来自所述多个核酸分子的一个或多个核酸分子上；扩增一个或多个经连接的来自所述多个核酸分子的核酸分子；从经扩增的核酸分子捕获所述经扩增的核酸分子；通过测序仪来对经捕获的核酸分子进行测序，以获得代表所述经捕获的核酸分子的多个序列读段；通过一个或多个处理器来生成基因组图谱，所述基因组图谱包括基于所述序列读段的序列读段分析数据；使用所述一个或多个处理器，基于所述序列读段分析数据来识别包括针对一个或多个基因座的生物标志物值的受试者特征；在一个或多个处理器处接收针对所述受试者的多个另外的受试者特征；使用所述一个或多个处理器访问对应于针对所述疾病的治疗选项的基于树的模型，其中基于多个先前患者特征和针对对应治疗选项的相关联治疗结果来生成所述基于树的模型；以及使用所述一个或多个处理器从多个受试者特征和所述基于树的模型确定针对所述受试者的预期治疗结果，前提是所述受试者用所述对应治疗选项进行治疗。2.根据权利要求1所述的方法，其中确定所述预期治疗结果包括：基于所述多个受试者特征与所述多个先前患者特征之间的共性来对每个基于树的模型中的多个节点进行加权。3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中每个基于树的模型为基于树的回归模型。4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中每个基于树的模型为集成树模型。5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中每个基于树的模型为贝叶斯可加回归树模型。6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中在一个或多个临床试验期间确定针对多个先前患者中的至少第一部分的治疗结果。7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中在一个或多个临床试验期间确定针对所述多个先前患者中的至少第一部分的所述治疗结果。8.根据权利要求7所述的方法，其中在多个临床试验期间确定针对所述多个先前患者中的所述第一部分的所述治疗结果。9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中在临床试验之外确定针对所述多个先前患者中的至少第二部分的治疗结果。10.根据权利要求9所述的方法，其中用针对具有在临床试验之外确定的治疗结果的一个或多个另外的先前患者的多个特征重新确定所述基于树的模型的至少一部分。11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述基于树的模型的至少一部分：使用在临床试验之外确定的来自先前患者的数据进行拟合；并且包括使用在临床试验期间确定的来自先前患者的数据确定的多个节点。12.根据权利要求11所述的方法，其中针对所述基于树的模型的至少一部分，至少使用在临床试验期间确定的来自先前患者的数据进一步拟合。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述治疗结果和所述预期治疗结果针对总存活时间、无进展存活时间、肿瘤缓解、所述受试者中ctDNA水平的变化、疾病减轻或对治疗的抗性。14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述预期治疗结果为预期治疗结果可能性的分布。15.根据权利要求14所述的方法，其中所述预期治疗结果为针对多个时间段的预期治疗结果可能性的分布。16.根据权利要求1至15中任一项所述的方法，其中：所述多个受试者特征包括年龄、性别、种族、癌症诊断年份、自癌症诊断以来的时间、自转移性疾病诊断以来的时间、生物标志物值、共病、先前疗法列表、基线ctDNA值、实践环境或表现状态中的一者或多者；所述多个先前患者特征包括年龄、性别、种族、癌症诊断年份、自癌症诊断以来的时间、自转移性疾病诊断以来的时间、生物标志物值、共病、先前疗法列表、基线ctDNA值、实践环境或表现状态中的一者或多者；并且所述多个受试者特征中的至少一部分为与针对所述先前患者中的至少一部分的所述多个先前患者特征中的至少一部分相同类型的特征。17.根据权利要求16所述的方法，其中针对所述多个受试者特征和多个患者特征的所述先前疗法列表包括在每个先前疗法上花费的时间的列表。18.根据权利要求16或17所述的方法，其中针对所述多个受试者特征和所述多个患者特征的所述实践环境被分类为学术环境或社区环境。19.根据权利要求16至18中任一项所述的方法，其中所述共病为糖尿病或心脏病。20.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其中针对所述多个受试者特征和所述多个患者特征的所述生物标志物值为EGFR变体状态、NTRK变体状态、RET变体状态、ALK重排变体状态、肿瘤突变负荷(TMB)、HLA杂合性丢失(LOH)状态、变体的种系状态、变体的体细胞状态、微卫星不稳定性(MSI)状态、同源重组缺陷(HRD)状态、全基因组杂合性丢失(gLOH)状态、拷贝数改变(CNA)状态、PD
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L1表达水平状态、激素受体状态、PSA表达水平状态或PSA表达水平增加率。21.根据权利要求1至20中任一项所述的方法，其中至少部分地基于来自先验预测分布的抽取来填充所述基于树的模型。22.根据权利要求1至21中任一项所述的方法，其中至少部分地使用预定的或数据启示的先验分布来填充所述基于树的模型。23.根据权利要求1至22中任一项所述的方法，其中所述基于树的模型经剪枝以生成协变量空间的较粗分拆。24.根据权利要求1至23中任一项所述的方法，其中确定所述预期治疗结果包括：如果一个或多个树不能提供治疗结果预测，则从所述基于树的模型省略所述一个或多个树。25.根据权利要求1至24中任一项所述的方法，其中所述治疗选项包括免疫肿瘤学治疗选项或化疗治疗选项，或两者。26.根据权利要求1至25中任一项所述的方法，其进一步包括比较针对两个或更多个不同治疗选项的预期治疗结果。
27.根据权利要求1至26中任一项所述的方法，其中所述疾病为癌症、肌肉硬化或终末期肾病。28.根据实施例1至27中任一项所述的方法，其中所述疾病为癌症。29.根据权利要求28所述的方法，其中所述癌症为B细胞癌(多发性骨髓瘤)、黑色素瘤、乳腺癌、肺癌、支气管癌、结直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、卵巢癌、膀胱癌、脑癌、中枢神经系统癌、周围神经系统癌、食管癌、宫颈癌、子宫癌、子宫内膜癌、口腔癌、咽癌、肝癌、肾癌、睾丸癌、胆道癌、小肠癌、阑尾癌、唾液腺癌、甲状腺癌、肾上腺癌、骨肉瘤、软骨肉瘤、血液组织癌、腺癌、炎症性成肌纤维细胞瘤、胃肠道间质瘤(GIST)、结肠癌、多发性骨髓瘤(MM)、骨髓增生异常综合征(MDS)、骨髓增生异常(MPD)、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓细胞性白血病(AML)、慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、真性红细胞增多症、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(NHL)、软组织肉瘤、纤维肉瘤、粘液肉瘤、脂肪肉瘤、成骨肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮肉瘤、滑膜瘤、间皮瘤、尤文氏瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌、汗腺癌、皮脂腺癌、乳头状癌、乳头状腺癌、髓样癌、支气管癌、肾细胞癌、肝癌、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎癌、维尔姆斯瘤、膀胱癌、上皮癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、髓母细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、成血管细胞瘤、听神经瘤、少突胶质细胞瘤、脑膜瘤、成神经细胞瘤、成视网膜细胞瘤、滤泡性淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、肝细胞癌、甲状腺癌、胃癌、头颈部癌、小细胞癌、原发性血小板增多症、特发性骨髓化生、嗜酸性粒细胞增多综合征、系统性肥大细胞增多症、常见嗜酸性粒细胞增多症、慢性嗜酸性粒细胞白血病、神经内分泌癌或类癌瘤。30.根据权利要求1至29中任一项所述的方法，其进一步包括从所述受试者获得所述样品。31.根据权利要求1至30中任一项所述的方法，其中所述样品包括组织活检样品、液体活检样品或正常对照。32.根据权利要求31所述的方法，其中所述样品为液体活检样品并且包括血液、血浆、脑脊髓液、痰液、粪便、尿液或唾液。33.根据权利要求31所述的方法，其中所述样品为液体活检样品并且包含循环肿瘤细胞(CTC)。34.根据权利要求31所述的方法，其中所述样品为液体活检样品并且包含细胞游离DNA(cfDNA)、循环肿瘤DNA(ctDNA)或它们的任何组合。35.根据权利要求1至34中任一项所述的方法，其中所述多个核酸分子包括肿瘤核酸分子和非肿瘤核酸分子的混合物。36.根据权利要求35所述的方法，其中所述肿瘤核酸分子源自异质组织活检样品的肿瘤部分，并且所述非肿瘤核酸分子源自所述异质组织活检样品的正常部分。37.根据权利要求35所述的方法，其中所述样品包括液体活检样品，并且其中所述肿瘤核酸分子源自所述液体活检样品的循环肿瘤DNA(ctDNA)级分，并且所述非肿瘤核酸分子源自所述液体活检样品的非肿瘤、细胞游离DNA(cfDNA)级分。38.根据权利要求1至37中任一项所述的方法，其中所述一个或多个衔接子包括扩增引物、流动池衔接子序列、底物衔接子序列或样品索引序列。
39.根据权利要求1至38中任一项所述的方法，其中所述经捕获的核酸分子通过与一个或多个诱饵分子杂交而从所述经扩增的核酸分子捕获。40.根据权利要求39所述的方法，其中所述一个或多个诱饵分子包括一个或多个核酸分子，每个核酸分子包括与经捕获的核酸分子的区域互补的区域。41.根据权利要求1至40中任一项所述的方法，其中扩增核酸分子包括进行聚合酶链反应(PCR)扩增技术、非PCR扩增技术或等温扩增技术。42.根据权利要求1至41中任一项所述的方法，其中所述测序包括使用大规模并行测序(MPS)技术、全基因组测序(WGS)、全外显子组测序、靶向测序、直接测序或桑格测序技术。43.根据权利要求42所述的方法，其中所述测序包括大规模并行测序，并且所述大规模并行测序技术包括下一代测序(NGS)。44.根据权利要求1至43中任一项所述的方法，其中所述测序仪包括下一代测序仪。45.根据权利要求1至44中任一项所述的方法，其中所述多个测序读段中的一个或多个与所述样品内一个或多个亚基因组间隔内的一个或多个基因座重叠。46.根据权利要求1至45中任一项所述的方法，其进一步包括：如果所述受试者用对应治疗选项进行治疗，则由所述一个或多个处理器生成报告，所述报告包括针对所述受试者的预期治疗结果的列表。47.根据权利要求46所述的方法，其进一步包括将所述报告传输到医疗保健提供者。48.根据权利要求47所述的方法，其中经由计算机网络或对等连接传输所述报告。49.一种确定针对患有疾病的受试者的预期治疗结果的方法，其包括：在一个或多个处理器处接收针对所述受试者的多个受试者特征；使用所述一个或多个处理器访问对应于针对所述疾病的治疗选项的基于树的模型，其中基于多个先前患者特征和针对对应治疗选项的相关联治疗结果来生成所述基于树的模型；以及使用所述一个或多个处理器从多个受试者特征和所述基于树的模型确定针对所述受试者的预期治疗结果，前提是所述受试者用所述对应治疗选项进行治疗。50.一种确定针对患有疾病的受试者的预期治疗结果的方法，其包括：在一个或多个处理器处接收针对所述受试者的多个受试者特征；使用所述一个或多个处理器访问两个或更多个基于树的模型，其中每个基于树的模型对应于针对所述疾病的治疗选项，并且其中基于多个先前患者特征和针对对应治疗选项的相关联治疗结果来生成所述基于树的模型；以及使用所述一个或多个处理器，从所述多个受试者特征和所述两个或更多个基于树的模型确定针对所述受试者的预期治疗结果，前提是所述受试者用对应治疗选项进行治疗。51.一种为患有疾病的受试者选择治疗的方法，其包括：按照根据权利要求50所述的方法针对所述受试者确定针对两个或更多个治疗选项的预期治疗结果；以及基于每个治疗选项的所述预期治疗结果来选择最有可能对治疗所述受试者的所述疾病有效的治疗选项。52.一种用于治疗患有疾病的受试者的方法，其包括：按照根据权利要求50所述的方法针对所述受试者确定针对两个或更多个治疗选项的
预期治疗结果；基于每个治疗选项的所述预期治疗结果来选择最有可能对治疗所述受试者的所述疾病有效的治疗选项；以及向所述受试者施用所选择的治疗选项。53.根据权利要求49至52中任一项所述的方法，其中确定所述预期治疗结果包括：基于所述多个受试者特征与所述多个先前患者特征之间的共性来对每个基于树的模型中的多个节点进行加权。54.根据权利要求49至53...
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