【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本文提供与检测分化簇274(cd274)基因中的突变相关的方法，以及与其相关的诊断/治疗方法、用途和试剂盒。
技术介绍
1、程序性死亡配体1(pd-l1)蛋白由位于染色体9p24.1上的约17.6千碱基cd274基因编码(fabrizio等人，ther adv med oncol(2018)10:1758835918815598-)。来自美国国家生物技术信息中心(ncbi)和欧洲生物信息学研究所(embl-ebi)的cd274匹配注释(来自ncbi和embl-ebi的匹配注释：mane)转录本(enst00000381577.4)编码1型跨膜蛋白，该蛋白长290个氨基酸，并且具有免疫球蛋白v样和c样结构域。
2、阻断pd-l1和程序性细胞死亡蛋白1(pd-l1/pd-1)轴的免疫检查点抑制剂(icpi)在多种实体瘤和血液恶性肿瘤中已显示出巨大的临床实用性(li等人，int j mol sci.(2016)17(7)；schachter等人，lancet(2017)390(10105):1853-62；pai-scherf等人，oncologist(2017)22(11):1392-9；和schmid等人，n engl j med(2018)379(22):2108-21)。
3、icpi的多种伴随诊断已经开发出来，并随后经过美国食品药品监督管理局(fda)的批准(fda：已通过或批准的伴随诊断设备列表(体外和成像工具)，可获取自：www.fda.gov/medical-devices/vitro-diag
4、目前，在大型公共基因组数据库，如癌症体细胞突变目录(cosmic)中，仅报告了229个cd274非扩增短变体(sv)突变样品(tate jg等人，nucleic acids res(2019)47(d1):d941-d7；cosmic v92，于2020年8月27日发布cancer.sanger.ac.uk2020；cancer.sanger.ac.uk/cosmic)。研究检查了多种肿瘤类型中的pd-l1蛋白表达。然而，存在关于cd274 sv突变或其潜在影响的有限数据(huang等人，mod pathol(2020)34:252–263；o'malley等人，mod pathol(2019)32(7):929-42)。
5、因此，本领域需要表征癌症中cd274突变的情况并评估其影响，以及开发鉴别和评估患有具有此类cd274突变的癌症的患者的方法。此类cd274突变可以是开发用于评估和治疗癌症的组合物、方法和测定的有效方法。
6、本文引用的所有参考文献(包括专利申请及公布)全部以其全文引用的方式并入。
技术实现思路
1、在一些方面，本文提供一种鉴别可能受益于包括抗癌疗法的治疗的患有癌症的个体的方法，该方法包括在来自个体的样品中检测cd274基因中的一个或多个突变，其中样品中的cd274基因中的一个或多个突变的存在情况将该个体鉴别为可能或可能不会受益于抗癌疗法的个体。
2、在一些方面，本文提供一种检测个体中癌症的存在或不存在的方法，该方法包括：(a)在来自个体的样品中检测癌症的存在或不存在；以及(b)在样品中检测cd274基因中的一个或多个突变的存在或不存在。
3、在一些方面，本文提供一种为患有癌症的个体选择疗法的方法，该方法包括在来自个体的样品中检测cd274基因中的一个或多个突变，其中样品中的cd274基因中的一个或多个突变的存在将该个体鉴别为可能受益于包括抗癌疗法的治疗的个体。
4、在本文提供的任何方面的一些实施例中，样品中的cd274基因中的一个或多个突变的存在将该个体鉴别为可能患有对一种或多种免疫检查点抑制剂有抗性的癌症的个体。
5、在一些方面，本文提供一种为患有癌症的个体鉴别一种或多种治疗选项的方法，该方法包括：(a)在来自个体的样品中检测cd274基因中的一个或多个突变；以及(b)生成报告，该报告包括至少部分地基于样品中的cd274基因中的一个或多个突变的存在情况而为个体所鉴别的一种或多种治疗选项，其中该一种或多种治疗选项包括抗癌疗法。
6、在一些方面，本文提供一种为患有癌症的个体鉴别一种或多种治疗选项的方法，该方法包括：(a)获取来自个体的样品中的cd274基因中的一个或多个突变的知识；以及(b)生成报告，该报告包括至少部分地基于所述知识而为个体所鉴别的一种或多种治疗选项，其中该一种或多种治疗选项包括抗癌疗法。
7、在本文提供的任何方面的一些实施例中，该报告将个体鉴别为可能患有对一种或多种免疫检查点抑制剂有抗性的癌症的个体。
8、在一些方面，本文提供一种为患有癌症的个体选择或不选择治疗的方法，该方法包括获取来自患有癌症的个体的样品中的cd274基因中的一个或多个突变的知识，其中响应于所述知识的获取：(i)该个体被分类为接受抗癌疗法治疗的候选者，或者该个体未被分类为接受抗癌疗法治疗的候选者；及/或(ii)该个体被鉴别为可能对包括抗癌疗法的治疗有应答，或者该个体被鉴别为不太可能对包括抗癌疗法的治疗有应答。在一些实施例中，响应于所述知识的获取：(i)该个体被分类为患有对一种或多种免疫检查点抑制剂有抗性的癌症；及/或(ii)该个体被鉴别为不太可能对包括一种或多种免疫检查点抑制剂的治疗有应答。
9、在一些方面，本文提供一种预测患有癌症的个体的存活期的方法，该方法包括获取来自个体的样品中的cd274基因中的一个或多个突变的知识，其中响应于所述知识的获取，与癌症不包含cd274基因中的一个或多个突变的个体的存活期相比，该个体被预测当用一种或多种免疫检查点抑制剂治疗时具有较短的存活期。
10、在一些方面，本文提供一种预测用一种或多种免疫检查点抑制剂治疗的患有癌症的个体的存活期的方法，该方法包括获取来自个体的样品中的cd274基因中的一个或多个突本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种鉴别可能受益于包括抗癌疗法的治疗的患有癌症的个体的方法，所述方法包括在来自所述个体的样品中检测CD274基因中的一个或多个突变，其中所述样品中的所述CD274基因中的所述一个或多个突变的存在情况将所述个体鉴别为可能或可能不会受益于所述抗癌疗法的个体。
2.一种检测个体中癌症的存在或不存在的方法，所述方法包括：
3.一种为患有癌症的个体选择疗法的方法，所述方法包括在来自所述个体的样品中检测CD274基因中的一个或多个突变，其中所述样品中的所述CD274基因中的所述一个或多个突变的存在将所述个体鉴别为可能受益于包括抗癌疗法的治疗的个体。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述样品中的所述CD274基因中的所述一个或多个突变的存在将所述个体鉴别为可能患有对一种或多种免疫检查点抑制剂有抗性的癌症的个体。
5.一种为患有癌症的个体鉴别一种或多种治疗选项的方法，所述方法包括：
6.一种为患有癌症的个体鉴别一种或多种治疗选项的方法，所述方法包括：
7.根据权利要求5或权利要求6所述的方法，其中所述报告将
8.一种为患有癌症的个体选择或不选择治疗的方法，所述方法包括获取来自患有癌症的个体的样品中的CD274基因中的一个或多个突变的知识，其中响应于所述知识的获取：(i)所述个体被分类为接受抗癌疗法治疗的候选者，或者所述个体未被分类为接受抗癌疗法治疗的候选者；及/或(ii)所述个体被鉴别为可能对包括抗癌疗法的治疗有应答，或者所述个体被鉴别为不太可能对包括抗癌疗法的治疗有应答。
9.根据权利要求8所述的方法，其中响应于所述知识的获取：(i)所述个体被分类为患有对一种或多种免疫检查点抑制剂有抗性的癌症；及/或(ii)所述个体被鉴别为不太可能对包括一种或多种免疫检查点抑制剂的治疗有应答。
10.一种预测患有癌症的个体的存活期的方法，所述方法包括获取来自所述个体的样品中的CD274基因中的一个或多个突变的知识，其中响应于所述知识的获取，与癌症不包含CD274基因中的所述一个或多个突变的个体的存活期相比，所述个体被预测当用一种或多种免疫检查点抑制剂治疗时具有较短的存活期。
11.一种预测用一种或多种免疫检查点抑制剂治疗的患有癌症的个体的存活期的方法，所述方法包括获取来自所述个体的样品中的CD274基因中的一个或多个突变的知识，其中响应于所述知识的获取，与癌症不表现出CD274基因中的一个或多个突变的个体相比，所述个体被预测在用所述一种或多种免疫检查点抑制剂治疗后具有较短的存活期。
12.一种治疗癌症或延迟癌症进展的方法，所述方法包括：
13.一种治疗癌症或延迟癌症进展的方法，所述方法包括响应于获取来自个体的样品中的CD274基因中的一个或多个突变的知识，向所述个体施用有效量的包括抗癌疗法的治疗。
14.一种监测患有癌症的个体的方法，所述方法包括获取来自所述个体的样品中的CD274基因中的一个或多个突变的知识，其中响应于所述知识的获取，与癌症不包含CD274基因中的一个或多个突变的个体相比，所述个体被预测具有对一种或多种免疫检查点抑制剂的癌症抗性的增加的风险。
15.一种评估患有癌症的个体的方法，所述方法包括获取来自所述个体的样品中的CD274基因中的一个或多个突变的知识，其中响应于所述知识的获取，与癌症不包含CD274基因中的所述一个或多个突变的个体相比，所述个体被预测具有对一种或多种免疫检查点抑制剂有抗性的癌症的增加的风险。
16.一种筛选患有癌症的个体的方法，所述方法包括获取来自所述个体的样品中的CD274基因中的一个或多个突变的知识，其中响应于所述知识的获取，与癌症不包含CD274基因中的所述一个或多个突变的个体相比，所述个体被预测具有对一种或多种免疫检查点抑制剂有抗性的癌症的增加的风险。
17.一种治疗癌症或延迟癌症进展的方法，所述方法包括：
18.一种诊断/评定个体的癌症中的CD274基因中的一个或多个突变的方法，所述方法包括：
19.一种诊断个体中免疫检查点抑制剂抗性癌症的方法，所述方法包括：
20.一种检测CD274基因中的一个或多个突变的方法，所述方法包括在来自患有癌症的个体的样品中检测CD274基因中的所述一个或多个突变。
21.一种检测CD274基因中的一个或多个突变的方法，所述方法包括：
22.根据权利要求21所述的方法，其中通过与诱饵分子杂交，从经扩增的核酸捕获对应于所述CD274基因的所述...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种鉴别可能受益于包括抗癌疗法的治疗的患有癌症的个体的方法，所述方法包括在来自所述个体的样品中检测cd274基因中的一个或多个突变，其中所述样品中的所述cd274基因中的所述一个或多个突变的存在情况将所述个体鉴别为可能或可能不会受益于所述抗癌疗法的个体。
2.一种检测个体中癌症的存在或不存在的方法，所述方法包括：
3.一种为患有癌症的个体选择疗法的方法，所述方法包括在来自所述个体的样品中检测cd274基因中的一个或多个突变，其中所述样品中的所述cd274基因中的所述一个或多个突变的存在将所述个体鉴别为可能受益于包括抗癌疗法的治疗的个体。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述样品中的所述cd274基因中的所述一个或多个突变的存在将所述个体鉴别为可能患有对一种或多种免疫检查点抑制剂有抗性的癌症的个体。
5.一种为患有癌症的个体鉴别一种或多种治疗选项的方法，所述方法包括：
6.一种为患有癌症的个体鉴别一种或多种治疗选项的方法，所述方法包括：
7.根据权利要求5或权利要求6所述的方法，其中所述报告将所述个体鉴别为可能患有对一种或多种免疫检查点抑制剂有抗性的癌症的个体。
8.一种为患有癌症的个体选择或不选择治疗的方法，所述方法包括获取来自患有癌症的个体的样品中的cd274基因中的一个或多个突变的知识，其中响应于所述知识的获取：(i)所述个体被分类为接受抗癌疗法治疗的候选者，或者所述个体未被分类为接受抗癌疗法治疗的候选者；及/或(ii)所述个体被鉴别为可能对包括抗癌疗法的治疗有应答，或者所述个体被鉴别为不太可能对包括抗癌疗法的治疗有应答。
9.根据权利要求8所述的方法，其中响应于所述知识的获取：(i)所述个体被分类为患有对一种或多种免疫检查点抑制剂有抗性的癌症；及/或(ii)所述个体被鉴别为不太可能对包括一种或多种免疫检查点抑制剂的治疗有应答。
10.一种预测患有癌症的个体的存活期的方法，所述方法包括获取来自所述个体的样品中的cd274基因中的一个或多个突变的知识，其中响应于所述知识的获取，与癌症不包含cd274基因中的所述一个或多个突变的个体的存活期相比，所述个体被预测当用一种或多种免疫检查点抑制剂治疗时具有较短的存活期。
11.一种预测用一种或多种免疫检查点抑制剂治疗的患有癌症的个体的存活期的方法，所述方法包括获取来自所述个体的样品中的cd274基因中的一个或多个突变的知识，其中响应于所述知识的获取，与癌症不表现出cd274基因中的一个或多个突变的个体相比，所述个体被预测在用所述一种或多种免疫检查点抑制剂治疗后具有较短的存活期。
12.一种治疗癌症或延迟癌症进展的方法，所述方法包括：
13.一种治疗癌症或延迟癌症进展的方法，所述方法包括响应于获取来自个体的样品中的cd274基因中的一个或多个突变的知识，向所述个体施用有效量的包括抗癌疗法的治疗。
14.一种监测患有癌症的个体的方法，所述方法包括获取来自所述个体的样品中的cd274基因中的一个或多个突变的知识，其中响应于所述知识的获取，与癌症不包含cd274基因中的一个或多个突变的个体相比，所述个体被预测具有对一种或多种免疫检查点抑制剂的癌症抗性的增加的风险。
15.一种评估患有癌症的个体的方法，所述方法包括获取来自所述个体的样品中的cd274基因中的一个或多个突变的知识，其中响应于所述知识的获取，与癌症不包含cd274基因中的所述一个或多个突变的个体相比，所述个体被预测具有对一种或多种免疫检查点抑制剂有抗性的癌症的增加的风险。
16.一种筛选患有癌症的个体的方法，所述方法包括获取来自所述个体的样品中的cd274基因中的一个或多个突变的知识，其中响应于所述知识的获取，与癌症不包含cd274基因中的所述一个或多个突变的个体相比，所述个体被预测具有对一种或多种免疫检查点抑制剂有抗性的癌症的增加的风险。
17.一种治疗癌症或延迟癌症进展的方法，所述方法包括：
18.一种诊断/评定个体的癌症中的cd274基因中的一个或多个突变的方法，所述方法包括：
19.一种诊断个体中免疫检查点抑制剂抗性癌症的方法，所述方法包括：
20.一种检测cd274基因中的一个或多个突变的方法，所述方法包括在来自患有癌症的个体的样品中检测cd274基因中的所述一个或多个突变。
21.一种检测cd274基因中的一个或多个突变的方法，所述方法包括：
22.根据权利要求21所述的方法，其中通过与诱饵分子杂交，从经扩增的核酸捕获对应于所述cd274基因的所述多种核酸。
23.一种检测cd274基因中的一个或多个突变的方法，所述方法包括：
24.一种治疗癌症或延迟癌症进展的方法，所述方法包括向患有癌症的个体施用有效量的抗癌疗法，其中所述癌症包括cd274基因中的一个或多个突变。
25.根据权利要求1、3至9、12至13、17和24中任一项所述的方法，其中所述抗癌疗法包括以下中的一者或多者：小分子抑制剂、化疗剂、癌症免疫疗法、抗体、细胞疗法、核酸、手术、放射疗法、抗血管生成疗法、抗dna修复疗法、抗炎疗法、抗肿瘤剂、生长抑制剂、细胞毒性剂或其任意组合。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述细胞疗法为过继疗法、基于t细胞的疗法、基于自然杀伤(nk)细胞的疗法、嵌合抗原受体(car)-t细胞疗法、重组t细胞受体(tcr)t细胞疗法或基于树突状细胞(dc)的疗法。
27.根据权利要求25所述的方法，其中所述核酸包括双链rna(dsrna)、小干扰rna(sirna)或小发夹rna(shrna)。
28.根据权利要求1至27中任一项所述的方法，其中cd274基因中的所述一个或多个突变包括以下中的一者或多者：错义突变、截短、无义突变、剪接位点突变、插入/缺失及其任意组合。
29.根据权利要求1至28中任一项所述的方法，其中cd274基因中的所述一个或多个突变包括两个或更多个错义突变。
30.根据权利要求1至29中任一项所述的方法，其中cd274基因中的所述一个或多个突变包括一个或多个错义突变以及截短。
31.根据权利要求1至30中任一项所述的方法，其中cd274基因中的所述一个或多个突变包括表1至4和6中列出的一个或多个突变。
32.根据权利要求28至31中任一项所述的方法，其中cd274基因中的所述一个或多个突变进一步包括cd274基因缺失，其中所述cd274基因为所述cd274基因的一部分的缺失。
33.根据权利要求28至32中任一项所述的方法，其中cd274基因中的所述一个或多个突变进一步包括cd274基因组重排或cd274基因融合。
34.根据权利要求1至33中任一项所述的方法，其中cd274基因中的所述一个或多个突变为体细胞突变或种系突变。
35.根据权利要求1至34中任一项所述的方法，其中cd274基因中的所述一个或多个突变为克隆突变。
36.根据权利要求1至34中任一项所述的方法，其中cd274基因中的所述一个或多个突变为亚克隆突变。
37.根据权利要求28至36中任一项所述的方法，其中cd274基因中的所述一个或多个突变进一步包括cd274基因扩增。
38.根据权利要求1至37中任一项所述的方法，其中cd274基因中的所述一个或多个突变引起：
39.根据权利要求38所述的方法，其中使用免疫组织化学测定在从所述个体获得的样品中评定pd-l1蛋白表达。
40.根据权利要求38或权利要求39所述的方法，其中评定肿瘤细胞中的pd-l1蛋白表达。
41.根据权利要求39至40中任一项所述的方法，其中基于1％与49％之间的肿瘤比例评分(tps)来评定所述癌症中pd-l1蛋白的低表达。
42.根据权利要求38至41中任一项所述的方法，其中cd274基因中的所述一个或多个突变包括表2中列出的一个或多个突变。
43.根据权利要求39至40中任一项所述的方法，其中基于小于1％的tps来评定所述癌症中pd-l1蛋白的无表达。
44.根据权利要求38至40和43中任一项所述的方法，其中cd274基因中的所述一个或多个突变包括表3中列出的一个或多个突变。
45.根据权利要求39至40中任一项所述的方法，其中基于50％或更高的tps来评定所述癌症中pd-l1蛋白的高表达。
46.根据权利要求38至40和45中任一项所述的方法，其中cd274基因中的所述一个或多个突变包括表4中列出的一个或多个突变。
47.根据权利要求38至46中任一项所述的方法，其中cd274基因中的所述一个或多个突变包括一个或多个错义突变，任选地其中所述一个或多个突变为克隆或亚克隆突变。
48.根据权利要求38至46中任一项所述的方法，其中cd274基因中的所述一个或多个突变包括截短突变，任选地其中所述截短突变为克隆或亚克隆突变。
49.根据权利要求1至48中任一项所述的方法，其中：(a)cd274基因中的所述一个或多个突变减少由所述cd274基因编码的pd-l1多肽与pd-1受体之间的相互作用；及/或(b)cd274基因中的所述一个或多个突变降低由所述cd274基因编码的pd-l1多肽的活性。
50.根据权利要求1至49中任一项所述的方法，其中cd274基因中的所述一个或多个突变引起免疫检查点抑制剂抗性癌症。
51.根据权利要求1、3至9、12至13、17和24至50中任一项所述的方法，其中所述抗癌疗法为除免疫检查点抑制剂以外的疗法。
52.根据权利要求51所述的方法，其中所述抗癌疗法包括以下中的一者或多者：小分子抑制剂、化疗剂、癌症免疫疗法、抗体、细胞疗法、核酸、手术、放射疗法、抗血管生成疗法、抗dna修复疗法、抗炎疗法、抗肿瘤剂、生长抑制剂、细胞毒性剂或其任意组合。
53.根据权利要求52所述的方法，其中所述细胞疗法为过继疗法、基于t细胞的疗法、基于自然杀伤(nk)细胞的疗法、嵌合抗原受体(car)-t细胞疗法、重组t细胞受体(tcr)t细胞疗法或基于树突状细胞(dc)的疗法。
54.根据权利要求52所述的方法，其中所述核酸包括双链rna(dsrna)、小干扰rna(sirna)或小发夹rna(shrna)。
55.根据权利要求6至16和25至54中任一项所述的方法，其中所述获取cd274基因中的一个或多个突变的知识包括在所述样品中检测cd274基因中的所述一个或多个突变。
56.根据权利要求1至5、7、17至23和25至55中任一项所述的方法，其进一步包括选择性地富集一种或多种核酸，所述一种或多种核酸包含含有所述cd274基因中的所述一个或多个突变的核苷酸序列；其中所述选择性地富集产生富集的样品。
57.根据权利要求1至5、7、17至23和25至56中任一项所述的方法，其中通过以下中的一者或多者在所述样品中检测所述cd274基因中的所述一个或多个突变：核酸杂交测定、基于扩增的测定、聚合酶链式反应-限制性片段长度多态性(pcr-rflp)测定、实时pcr、测序、下一代测序、筛选分析、荧光原位杂交(fish)、光谱核型分析、多色fish(mfish)、比较基因组杂交、原位杂交、序列特异性引发(ssp)pcr、高效液相色谱(hplc)或质谱基因分型。
58.根据权利要求1至5、7、17至23和25至55中任一项所述的方法，其中在由所述cd274基因编码的pd-l1多肽中检测所述cd274基因中的所述一个或多个突变。
59.根据权利...
【专利技术属性】
技术研发人员：理查德·盛·坡·黄，布伦南·戴克，杰弗里·罗斯，
申请(专利权)人：基金会医学公司，
类型：发明
国别省市：
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