减小遗传抽样中的统计偏差制造技术

本发明专利技术提供了可用于例如对多态性等位基因进行测序(例如，经由NGS)，诸如从而检测人白细胞抗原(HLA)基因或其他多态性人基因的杂合性缺失(LOH)的方法、系统和存储介质。在一些实施方案中，所述方法和所述系统包括：获得观察到的等位基因频率以及针对所述等位基因与一种或多种诱饵分子的观察到的结合倾向，然后应用优化模型以确定考虑到这些结合倾向的经调整的等位基因频率，从而关于对等位基因频率的确定针对根源于差异等位基因:诱饵结合倾向中的任何潜在偏差进行调整和/或最小化。的任何潜在偏差进行调整和/或最小化。的任何潜在偏差进行调整和/或最小化。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】减小遗传抽样中的统计偏差
[0001]相关专利申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2020年2月27日提交的美国临时申请第62/982,677号以及于2020年10月16日提交的美国临时申请第63/093,015号的权益，这些美国临时申请据此以其全文引用的方式并入。


[0003]本申请涉及减小使用杂交捕获过程的基因组测试中的抽样偏差。

技术介绍

[0004]基因组测试有可能识别出更有可能对某些治疗产生应答的患者。一些基因组测试方法使用杂交捕获步骤，例如，以丰富某些目标基因座处的序列读段(Frampton,G.M.等人(2013)Nat.Biotechnol.31:1023
‑
1031)。然而，当杂交捕获应用于多态性等位基因时，与特定捕获探针的等位基因结合中的差异可能会在抽样中引入偏差。无论特定多态性如何，准确的基因组分析都需要对等位基因频率进行无偏的测序和计数。
[0005]已在其中应用基因组测试的一个领域是确定用于癌症治疗的个性化基因组信息。高度多态性的等位基因可能对获得准确和全面的基因组信息提出挑战。例如，一些肿瘤的特征在于HLA
‑
I等位基因的缺失(称为杂合性缺失或LOH)。肿瘤是否已在某些遗传位置处经历LOH可能是一个重要的临床事实，尤其是当遗传位置与重要的生物学功能诸如人的免疫系统或其他功能相关时。例如，一个或多个HLA
‑
I等位基因处的LOH可导致较少的新抗原呈递给免疫系统，从而导致肿瘤的免疫逃逸。此外，可通过拷贝缺失LOH(即，一个等位基因缺失)或通过拷贝中性LOH(即，其中一个等位基因缺失但另一个等位基因被复制，导致拷贝数没有净变化)来修饰各个基因座。
[0006]免疫疗法已彻底改变晚期癌症患者的当前治疗。一些(例如，基于细胞的疗法)提供或刺激对癌症的免疫应答，而其他(例如，免疫检查点抑制剂或ICI)被认为可重振患者自身的T
‑
细胞介导的免疫应答[Reck,M.,等人N Engl J Med 375,1823
‑
1833(2016)；Hellmann,M.D.,等人N Engl J Med 378,2093
‑
2104(2018)；Nghiem,P.T.,等人N Engl J Med 374,2542
‑
2552(2016)；Robert,C.,等人N Engl J Med 372,2521
‑
2532(2015)；Le,D.T.,等人N Engl J Med 372,2509
‑
2520(2015)]。适应性免疫系统经由CD8+T细胞经由呈递在人白细胞抗原I类(HLA
‑
I)编码的主要组织相容性复合物I类(MHC
‑
I)蛋白上呈递的肿瘤特异性突变肽(新抗原)来识别肿瘤细胞[Mok,T.S.K.,等人Lancet 393,1819
‑
1830(2019)；Schumacher,T.N.&Schreiber,R.D.Science 348,69
‑
74(2015)；Turajlic,S.,等人Lancet Oncol 18,1009
‑
1021(2017)]。从这个角度而言，看起来很直观的是，由于有更大数量的潜在新抗原可供呈递，肿瘤突变负荷(TMB)增加的肿瘤似乎将更容易成为经由ICI进行的免疫刺激的目标[Hellmann,M.D.,等人N Engl J Med 378,2093
‑
2104(2018)；Le,D.T.,等人N Engl J Med 372,2509
‑
2520(2015)；Rizvi,N.A.,等人Science 348,124
‑
128(2015)]，但情况可能并非总是如此。例如，在针对非小细胞肺癌(NSCLC)的试验中，TMB未能
充分预测患者存活期。然而，使用HLA基因分型来预测新抗原呈递的相对效率以及使用该信息与TMB一起来预测检查点应答的努力颇具前景(Goodman AM,等人Genome Med.2020；12(1):45；Shim JH,等人Ann Oncol.2020；31(7):902
‑
11)。
[0007]已发现不同患者中对免疫疗法(诸如ICI治疗)的应答是不同的。为了确保每位患者接受最有可能对其特定肿瘤有效的治疗，需要进一步的方法和系统来获得无偏的多态性等位基因序列和频率，例如，以预测对免疫疗法的应答并快速对患者进行分层，以获得最可能有效的治疗。

技术实现思路

[0008]因此，本文提供了用于减小经由杂交捕获引入的抽样偏差的方法和系统。这些方法和系统考虑并减小了在获得与多态性等位基因相关的基因组数据时可能引入的偏差(例如，由用于测序的多核苷酸的杂交捕获产生)。
[0009]例如，对个性化治疗方法至关重要的人类基因组的一个高度多态性基因座是HLA
‑
I基因座。在HLA
‑
I基因座处使用LOH对潜在的免疫疗法患者进行分层有可能识别出最有可能对诸如ICI等免疫重振治疗产生应答的患者。如本文所证明的，HLA
‑
I的体细胞缺失被证明是经ICI治疗的NSCLC中患者存活的负向预测因子，其减弱了高TMB的影响。还确定了59个疾病组中的83,000多个患者样品中的体细胞HLA
‑
I LOH的情况，发现泛癌发生率为17％，并且在具有高TMB的肿瘤和以PD
‑
L1表达为代表的发炎肿瘤中显著富集。组合的TMB和HLA
‑
I LOH可更好地选择最有可能从ICI中受益的发炎癌症患者，并对个性化癌症疫苗的设计产生影响。本文还描述了已知参与LOH事件的其他基因座。
[0010]本文描述了一种方法，其包括识别多个化学反应，使得：每个反应对应于与多态性基因的不同等位基因结合的诱饵分子，并且每个反应导致对应等位基因分数的捕获；并且所述多个化学反应包括反应的第一子集和反应的第二子集，其中所述第一子集和所述第二子集不共享共同的反应，并且其中所述第一子集和所述第二子集各自包括至少一个化学反应；识别多个反应式，所述多个反应式共同地关联每个化学反应的结合倾向和每个捕获的等位基因的等位基因分数；凭经验识别所述多个化学反应的所述第一子集的相对结合倾向；以及通过最小化总误差来识别所述第二子集的相对结合倾向。
[0011]在一些实施例中，最小化所述总误差受制于中值相对结合倾向等于1的约束。
[0012]在一些实施例中，一种相对结合倾向被设定为等于1。
[0013]在一些实施例中，最小化所述总误差包括执行最小二乘法。
[0014]在一些实施例中，所述方法进一步包括：执行杂交捕获过程以测量患者的DNA样品中的原始等位基因频率；以及使用相对结合倾向的所述第一子集和所述第二子集来缩放经测量的原始等位基本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种检测人白细胞抗原(HLA)基因的杂合性缺失(LOH)的方法，其包括：提供从来自个体的样品获得的多种核酸，其中所述多种核酸包括编码HLA基因的核酸；任选地，将一个或多个衔接子连接到所述多种核酸中的一种或多种核酸上；扩增所述多种核酸中的核酸；捕获对应于所述HLA基因的多种核酸，其中通过与诱饵分子杂交从经扩增的核酸捕获对应于所述HLA基因的所述多种核酸；通过测序仪对捕获的核酸进行测序，以获得对应于所述HLA基因的多个序列读段；通过一个或多个处理器将与所述多个序列读段中的一个或多个相关联的一个或多个值拟合到模型；以及基于所述模型，检测所述HLA基因的LOH和针对所述HLA基因的HLA等位基因的相对结合倾向。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述HLA基因的LOH和针对所述HLA基因的HLA等位基因的相对结合倾向通过以下方式来检测：a)获得针对HLA等位基因的观察到的等位基因频率，其中观察到的等位基因频率对应于：如在与所述HLA基因相对应的所述多个序列读段中检测到的对所述HLA等位基因的至少一部分编码的核酸的频率；b)获得针对所述HLA等位基因对所述诱饵分子的相对结合倾向，其中所述HLA等位基因的所述相对结合倾向对应于：对所述HLA等位基因的至少一部分编码的核酸在存在对一个或多个其他HLA等位基因的部分编码的核酸的情况下结合所述诱饵分子的倾向；c)应用目标函数以测量所述HLA等位基因的所述相对结合倾向与所述观察到的等位基因频率之间的差；d)应用优化模型以最小化所述目标函数；e)基于所述优化模型和所述观察到的等位基因频率来确定所述HLA等位基因的经调整的等位基因频率；以及f)确定当所述HLA等位基因的所述经调整的等位基因频率小于预先确定的阈值时LOH已经发生。3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其进一步包括：至少部分地基于检测到所述HLA基因的LOH，向所述个体施用有效量的除免疫检查点抑制剂(ICI)之外的治疗。4.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其进一步包括：至少部分地基于检测到所述HLA基因的LOH，建议除免疫检查点抑制剂(ICI)之外的治疗。5.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其进一步包括：检测所述样品中的高肿瘤突变负荷(TMB)或获取对于所述样品中的所述TMB的了解。6.根据权利要求5所述的方法，其进一步包括：至少部分地基于检测到所述HLA基因的LOH以及高TMB，向所述个体施用有效量的免疫检查点抑制剂(ICI)。7.根据权利要求5所述的方法，其进一步包括：至少部分地基于检测到所述HLA基因的LOH以及高TMB，建议针对所述个体的包括免疫检查点抑制剂(ICI)的治疗。8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述HLA基因为人HLA
‑
A基因、人HLA
‑
B基因或人HLA
‑
C基因。9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其进一步包括在(1)之前从所述样品提取
所述多种核酸。10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述样品包含肿瘤细胞和/或肿瘤核酸。11.根据权利要求10所述的方法，其中所述样品进一步包含非肿瘤细胞。12.根据权利要求10所述的方法，其中所述样品来自肿瘤活组织切片或肿瘤样本。13.根据权利要求10所述的方法，其中所述样品包含肿瘤无细胞DNA(cfDNA)。14.根据权利要求10所述的方法，其中所述样品包含流体、细胞或组织。15.根据权利要求14所述的方法，其中所述样品包含血液或血浆。16.根据权利要求10所述的方法，其中所述样品包含肿瘤活组织切片或循环肿瘤细胞。17.根据权利要求16所述的方法，其中来自所述个体的所述样品为核酸样品。18.根据权利要求17所述的方法，其中所述核酸样品包含mRNA、基因组DNA、循环肿瘤DNA、无细胞DNA或无细胞RNA。19.根据权利要求5至18中任一项所述的方法，其中所述TMB基于每兆碱基经测序的基因组的非驱动基因体细胞编码突变的数量来确定。20.一种方法，其包括：识别多个化学反应，使得：每个反应对应于与多态性基因的不同等位基因结合的诱饵分子，并且每个反应导致对应等位基因分数的捕获；所述多个化学反应包括反应的第一子集和反应的第二子集，其中所述第一子集和所述第二子集不共享共同的反应，并且其中所述第一子集和所述第二子集各自包括至少一个化学反应；识别多个反应式，所述多个反应式共同地关联每个化学反应的结合倾向和每个捕获的等位基因的等位基因分数；凭经验识别所述多个化学反应的所述第一子集的相对结合倾向；以及通过最小化总误差来识别所述第二子集的相对结合倾向。21.根据权利要求20所述的方法，其中最小化所述总误差受制于中值相对结合倾向等于1的约束。22.根据权利要求20所述的方法，其中一种相对结合倾向被设定为等于1。23.根据权利要求20所述的方法，其中最小化所述总误差包括执行最小二乘法。24.根据权利要求20所述的方法，其进一步包括：执行杂交捕获过程以测量患者的DNA样品中的原始等位基因频率；以及使用相对结合倾向的所述第一子集和所述第二子集来缩放经测量的原始等位基因频率，从而减小抽样偏差。25.根据权利要求20所述的方法，其中所述多态性基因包括人白细胞抗原基因。26.根据权利要求20所述的方法，其中所述多态性基因为ST7/RAY1、ARH1/NOEY2、TSLC1、RB、PTEN、SMAD2、SMAD4、DCC、TP53、ATM、miR
‑
15a、miR
‑
16
‑
1、NAT2、BRCA1、BRCA2、hOGG1、CDH1、IGF2、CDKN1C/P57、MEN1、PRKAR1A、H19、KRAS、BAP1、PTCH1、SMO、SUFU、NOTCH1、PPP6C、LATS1、CASP8、PTPN14、ARID1A、FBXW7、M6P/IGF2R、IFN
‑
α、嗅觉受体基因、CBFA2T3、DUTT1、FHIT、APC、P16、FCMD、TSC2、miR
‑
34、c
‑
MPL、RUNX3、DIRAS3、NRAS、miR
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9、FAM50B、
PLAGL1、ER、FLT3、ZDBF2、GPR1、c
‑
KIT、NAP1L5、GRB10、EGFR、PEG10、BRAF、MEST、JAK2、DAPK1、LIT1、WT1、NF
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1、PR、c
‑
CBL、DLK1、AKT1、SNURF、细胞色素P450基因(CYP)、ZNF587、SOCS1、TIMP2、RUNX1、AR、CEBPA、C19MC、EMP3、ZNF331、CDKN2A、PEG3、NNAT、GNAS或GATA5。27.根据权利要求24所述的方法，其进一步包括确定所述患者是否已经历杂合性缺失。28.一种系统，其包括：一个或多个处理器；以及存储器，其被配置为存储一个或多个计算机程序指令，其中所述一个或多个计算机程序指令当由所述一个或多个处理器执行时被配置为：识别多个化学反应，使得：每个反应对应于与多态性基因的不同等位基因结合的诱饵分子，并且每个反应导致对应等位基因分数的捕获；所述多个化学反应包括反应的第一子集和反应的第二子集，其中所述第一子集和所述第二子集不共享共同的反应，并且其中所述第一子集和所述第二子集各自包括至少一个化学反应；识别多个反应式，所述多个反应式共同地关联每个化学反应的结合倾向和每个捕获的等位基因的等位基因分数；接收所述多个化学反应的所述第一子集的凭经验识别的相对结合倾向；以及通过最小化总误差来识别所述第二子集的所述相对结合倾向。29.根据权利要求28所述的系统，其中最小化所述总误差受制于中值相对结合倾向等于1的约束。30.根据权利要求28所述的系统，其中一种相对结合倾向被设定为等于1。31.根据权利要求28所述的系统，其中最小化所述总误差包括执行最小二乘法。32.根据权利要求28所述的系统，其中所述一个或多个计算机程序指令当由所述一个或多个处理器执行时被进一步配置为：在所述一个或多个处理器处接收患者的DNA样品中的经测量的原始等位基因频率，其中通过执行杂交捕获过程测量了所述经测量的原始等位基因频率；以及在所述一个或多个处理器处，使用相对结合倾向的所述第一子集和所述第二子集来缩放所述经测量的原始等位基因频率，从而减小抽样偏差。33.根据权利要求28所述的系统，其中所述多态性基因包括人白细胞抗原基因。34.根据权利要求28所述的系统，其中所述多态性基因为ST7/RAY1、ARH1/NOEY2、TSLC1、RB、PTEN、SMAD2、SMAD4、DCC、TP53、ATM、miR
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15a、miR
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1、NAT2、BRCA1、BRCA2、hOGG1、CDH1、IGF2、CDKN1C/P57、MEN1、PRKAR1A、H19、KRAS、BAP1、PTCH1、SMO、SUFU、NOTCH1、PPP6C、LATS1、CASP8、PTPN14、ARID1A、FBXW7、M6P/IGF2R、IFN
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α、嗅觉受体基因、CBFA2T3、DUTT1、FHIT、APC、P16、FCMD、TSC2、miR
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MPL、RUNX3、DIRAS3、NRAS、miR
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9、FAM50B、PLAGL1、ER、FLT3、ZDBF2、GPR1、c
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KIT、NAP1L5、GRB10、EGFR、PEG10、BRAF、MEST、JAK2、DAPK1、LIT1、WT1、NF
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1、PR、c
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CBL、DLK1、AKT1、SNURF、细胞色素P450基因(CYP)、ZNF587、SOCS1、TIMP2、RUNX1、AR、CEBPA、C19MC、EMP3、ZNF331、CDKN2A、PEG3、NNAT、GNAS或GATA5。35.根据权利要求32所述的系统，其中所述方法进一步包括在所述一个或多个处理器处确定所述患者是否已经历杂合性缺失。
36.一种用于确定等位基因频率的方法，其包括：a)在一个或多个处理器处接收针对基因的等位基因的观察到的等位基因频率，其中所述观察到的等位基因频率对应于：如在与所述基因相对应的多个序列读段中检测到的对所述等位基因的至少一部分编码的核酸的频率，其中通过对编码如通过与诱饵分子杂交捕获的所述基因或其一部分的核酸进行测序获得了所述多个序列读段；b)在一个或多个处理器处接收针对所述等位基因对所述诱饵分子的相对结合倾向，其中所述等位基因的所述相对结合倾向对应于：对所述等位基因的至少一部分编码的核酸在存在对所述基因的一个或多个其他等位基因的部分编码的核酸的情况下结合所述诱饵分子的倾向；c)由所述一个或多个处理器执行目标函数以测量所述等位基因的所述相对结合倾向与所述观察到的等位基因频率之间的差；d)由所述一个或多个处理器执行优化模型以最小化所述目标函数；以及e)由所述一个或多个处理器基于所述优化模型和所述观察到的等位基因频率来确定所述等位基因的经调整的等位基因频率。37.根据权利要求36所述的方法，其中所述优化模型为最小二乘优化模型。38.根据权利要求36或权利要求37所述的方法，其中所述优化模型受制于一个或多个约束。39.根据权利要求38所述的方法，其中所述一个或多个约束要求针对所述基因的多个等位基因的所述相对结合倾向的中值等于1。40.根据权利要求36至39中任一项所述的方法，其中所述观察到的等位基因频率对应于：与参考值相比时的如在所述多个序列读段中检测到的对所述等位基因的至少一部分编码的核酸的相对频率。41.根据权利要求40所述的方法，其中所述参考值为序列读段的总数。42.根据权利要求40所述的方法，其中所述参考值为与参考基因相对应的序列读段的数量。43.根据权利要求36至42中任一项所述的方法，其中所述基因为对主要组织相容性(MHC)I类分子编码的人白细胞抗原(HLA)基因。44.根据权利要求36至42中任一项所述的方法，其中所述基因为ST7/RAY1、ARH1/NOEY2、TSLC1、RB、PTEN、SMAD2、SMAD4、DCC、TP53、ATM、miR
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15a、miR
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1、NAT2、BRCA1、BRCA2、hOGG1、CDH1、IGF2、CDKN1C/P57、MEN1、PRKAR1A、H19、KRAS、BAP1、PTCH1、SMO、SUFU、NOTCH1、PPP6C、LATS1、CASP8、PTPN14、ARID1A、FBXW7、M6P/IGF2R、IFN
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α、嗅觉受体基因、CBFA2T3、DUTT1、FHIT、APC、P16、FCMD、TSC2、miR
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34、c
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MPL、RUNX3、DIRAS3、NRAS、miR
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9、FAM50B、PLAGL1、ER、FLT3、ZDBF2、GPR1、c
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KIT、NAP1L5、GRB10、EGFR、PEG10、BRAF、MEST、JAK2、DAPK1、LIT1、WT1、NF
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1、PR、c
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CBL、DLK1、AKT1、SNURF、细胞色素P450基因(CYP)、ZNF587、SOCS1、TIMP2、RUNX1、AR、CEBPA、C19MC、EMP3、ZNF331、CDKN2A、PEG3、NNAT、GNAS或GATA5。45.根据权利要求36至44中任一项所述的方法，其进一步包括在确定所述经调整的等位基因频率之后：至少部分地基于所述经调整的等位基因频率确定所述基因已经历杂合性缺失(LOH)。
46.根据权利要求36至45中任一项所述的方法，其中通过对通过与所述诱饵分子杂交而捕获的核酸执行下一代测序(NGS)、全外显子组测序或甲基化测序获得了所述多个序列读段。47.根据权利要求36至46中任一项所述的方法，其进一步包括在接收所述观察到的等位基因频率之前：通过下一代测序(NGS)、全外显子组测序或甲基化测序对多个多核苷酸进行测序以便获得所述多个序列读段，其中所述多个多核苷酸包括对所述等位基因的至少一部分编码的核酸。48.根据权利要求47所述的方法，其进一步包括在对所述多个多核苷酸进行测序之前：在适用于杂交的条件下使多核苷酸的混合物与所述诱饵分子接触，其中所述混合物包括能够与所述诱饵分子杂交的多个多核苷酸；以及分离与所述诱饵分子杂交的多个多核苷酸，其中对与所述诱饵分子杂交的经分离的多个多核苷酸进行测序。49.根据权利要求48所述的方法，其进一步包括在使多核苷酸的所述混合物与所述诱饵分子接触之前：从个体获得样品，其中所述样品包含肿瘤细胞和/或肿瘤核酸；以及从所述样品提取多核苷酸的所述混合物，其中所述多核苷酸的所述混合物来自所述肿瘤细胞和/或所述肿瘤核酸。50.根据权利要求49所述的方法，其中所述样品进一步包含非肿瘤细胞。51.根据权利要求49所述的方法，其中所述样品来自肿瘤活组织切片或肿瘤样本。52.根据权利要求49所述的方法，其中所述样品包含肿瘤无细胞DNA(cfDNA)。53.根据权利要求36至52中任一项所述的方法，其进一步包括：(1)在一个或多个处理器处接收针对基因的两个或更多个等位基因中的每个等位基因的观察到的等位基因频率，其中所述观察到的等位基因频率对应于：如在与所述基因相对应的多个序列读段中检测到的对相应等位基因的至少一部分编码的核酸的频率，其中通过对编码如通过与诱饵分子杂交捕获的所述基因或其一部分的核酸进行测序获得了所述多个序列读段；(2)在一个或多个处理器处接收针对所述两个或更多个等位基因中的每个等位基因对所述诱饵分子的相对结合倾向，其中所述两个或更多个等位基因中的第二等位基因与所述两个或更多个等位基因中的第一等位基因相比具有对所述诱饵分子的较低相对结合倾向；以及(3)通过所述一个或多个处理器识别第二诱饵分子，其中所述两个或更多个等位基因中的所述第二等位基因具有的对所述第二诱饵分子的相对结合倾向高于对所述第一诱饵分子的相对结合倾向。54.根据权利要求53所述的方法，其中所述第二诱饵分子包含与所述两个或更多个等位基因中的所述第二等位基因的至少一部分互补的序列。55.一种非暂态计算机可读存储介质，其包括用于由装置的一个或多个处理器执行的一个或多个程序，所述一个或多个程序包括指令，所述指令当由所述一个或多个处理器执行时，使所述装置执行根据权利要求36至46、53和54中任一项所述的方法。56.一种用于检测人白细胞抗原(HLA)基因的杂合性缺失(LOH)的方法，其包括：
g)在一个或多个处理器处接收针对HLA等位基因的观察到的等位基因频率，其中观察到的等位基因频率对应于：如在与HLA基因相对应的多个序列读段中检测到的对所述HLA等位基因的至少一部分编码的核酸的频率，其中通过对编码如通过与诱饵分子杂交捕获的所述基因或其一部分的核酸进行测序获得了所述多个序列读段；h)在一个或多个处理器处接收针对所述HLA等位基因对所述诱饵分子的相对结合倾向，其中所述HLA等位基因的所述相对结合倾向对应于：对所述HLA等位基因的至少一部分编码的核酸在存在对一个或多个其他HLA等位基因的部分编码的核酸的情况下结合所述诱饵分子的倾向；i)由所述一个或多个处理器执行目标函数以测量所述HLA等位基因的所述相对结合倾向与所述观察到的等位基因频率之间的差；j)由所述一个或多个处理器执行优化模型以最小化所述目标函数；k)由所述一个或多个处理器基于所述优化模型和所述观察到的等位基因频率来确定所述HLA等位基因的经调整的等位基因频率；以及l)由所述一个或多个处理器确定当所述HLA等位基因的所述经调整的等位基因频率小于预先确定的阈值时LOH已经发生。57.根据权利要求56所述的方法，其中所述HLA基因为人HLA
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A基因、人HLA
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B基因或人HLA
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C基因。58.根据权利要求56或权利要求57所述的方法，其中通过对从包含肿瘤细胞和/或肿瘤核酸的样品获得的核酸进行测序获得了所述多个序列读段。59.根据权利要求58所述的方法，其中所述样品进一步包含非肿瘤细胞。60.根据权利要求58所述的方法，其中所述样品来自肿瘤活组织切片或肿瘤样本。61.根据权利要求58所述的方法，其中所述样品包含肿瘤无细胞DNA(cfDNA)。62.根据权利要求58所述的方法，其中所述样品包含流体、细胞或组织。63.根据权利要求62所述的方法，其中所述样品包含血液或血浆。64.根据权利要求58所述的方法，其中所述样品包含肿瘤活组织切片或循环肿瘤细胞。65.根据权利要求58所述的方法，其中所述样品为核酸样品。66.根据权利要求65所述的方法，其中所述核酸样品包含mRNA、基因组DNA、循环肿瘤DNA、无细胞DNA或无细胞RNA。67.一种识别可能受益于包含免疫检查点抑制剂(ICI)的治疗的患有癌症的个体的方法，所述方法包括检测来自所述个体的样品中的人白细胞抗原(HLA)基因的杂合性缺失(LOH)，其中按照根据权利要求36至66中任一项所述的方法来检测所述HLA基因的LOH。68.一种选择针对患有癌症的个体的疗法的方法，所述方法包括检测来自所述个体的样品中的人白细胞抗原(HLA)基因的杂合性缺失(LOH)，其中按照根据权利要求36至66中任一项所述的方法来检测所述HLA基因的LOH。69.一种识别针对患有癌症的个体的一个或多个治疗选项的方法，所述方法包括：(a)获取对于来自所述个体的样品中的人白细胞抗原(HLA)基因的杂合性缺失(LOH)的了解，其中按照根据权利要求36至66中任一项所述的方法来检测所述HLA基因的LOH；以及(b)生成报告，所述报告包括至少部分地基于所述了解针对所述个体识别的一个或多个治疗选项。
70.根据权利要求67至69中任一项所述的方法，其中所述样品中的所述HLA基因的LOH指示所述个体不太可能受益于包含ICI的治疗。71.根据权利要求70所述的方法，其中所述一个或多个治疗选项不包括包含ICI的治疗。72.一种选择针对患有癌症的个体的治疗的方法，其包括获取对于来自患有癌症的个体的样品中的人白细胞抗原(HLA)基因的杂合性缺失(LOH)的了解，其中按照根据权利要求36至66中任一项所述的方法来检测所述HLA基因的LOH，并且其中响应于所述了解的所述获取：(i)所述个体被归类为不接受用免疫检查点抑制剂(ICI)进行治疗的候选者；(ii)所述个体被识别为不太可能对包含免疫检查点抑制剂(ICI)的治疗产生应答；和/或(iii)所述个体被归类为接受除免疫检查点抑制剂(ICI)之外的治疗的候选者。73.一种预测用免疫检查点抑制剂(ICI)进行治疗的患有癌症的个体的存活期的方法，其包括获取对于来自所述个体的样品中的人白细胞抗原(HLA)基因的杂合性缺失(LOH)的了解，其中按照根据权利要求36至66中任一项所述的方法来检测所述HLA基因的LOH，并且其中响应于所述了解的所述获取，预测所述个体在接受用所述ICI进行治疗后具有与接受用所述ICI进行治疗的其癌症未表现出所述HLA基因的LOH的个体的存活期相比较短的存活期。74.一种监测患有癌症的个体的方法，其包括获取对于来自所述个体的样品中的人白细胞抗原(HLA)基因的杂合性缺失(LOH)的了解，其中按照根据权利要求36至66中任一项所述的方法来检测所述HLA基因的LOH，并且其中响应于所述了解的所述获取，预测所述个体与其癌症未表现出所述HLA基因的LOH的个体相比具有增加的复发风险。75.一种评估患有癌症的个体的方法，其包括获取对于来自所述个体的样品中的人白细胞抗原(HLA)基因的杂合性缺失(LOH)的了解，其中按照根据权利要求36至66中任一项所述的方法来检测所述HLA基因的LOH，并且其中所述HLA基因的所述LOH将所述个体识别为与其癌症未表现出所述HLA基因的LOH的个体相比具有增加的复发风险。76.一种筛选患有癌症的个体的方法，其包括获取对于来自所述个体的样品中的人白细胞抗原(HLA)基因的杂合性缺失(LOH)的了解，其中按照根据权利要求36至66中任一项所述的方法来检测所述HLA基因的LOH，并且其中响应于所述了解的所述获取，预测所述个体与其癌症未表现出所述HLA基因的LOH的个体相比具有增加的复发风险。77.根据权利要求67至76中任一项所述的方法，其中所述HLA基因的LOH通过以下方式确定：在一个或多个处理器处接收针对HLA等位基因的观察到的等位基因频率，其中观察到的等位基因频率对应于：如在与HLA基因相对应的多个序列读段中检测到的对所述HLA等位基因的至少一部分编码的核酸的频率，其中通过对编码如通过与诱饵分子杂交捕获的所述基因或其一部分的核酸进行测序获得了所述多个序列读段；在一个或多个处理器处接收针对所述HLA等位基因对所述诱饵分子的相对结合倾向，其中所述HLA等位基因的所述相对结合倾向对应于：对所述HLA等位基因的至少一部分编码的核酸在存在对一个或多个其他HLA等位基因的部分编码的核酸的情况下结合所述诱饵分子的倾向；由所述一个或多个处理器确定目标函数，所述目标函数测量所述HLA等位基因的所述
相对结合倾向与所述观察到的等位基因频率之间的差；由所述一个或多个处理器确定优化模型，所述优化模型被配置为最小化所述目标函数；由所述一个或多个处理器基于所述优化模型和所述观察到的等位基因频率来确定所述HLA等位基因的经调整的等位基因频率；以及由所述一个或多个处理器确定当所述HLA等位基因的所述经调整的等位基因频率小于预先确定的阈值时LOH已经发生。78.一种治疗癌症或延缓癌症进展的方法，其包括：(1)检测从个体获得的样品中的人白细胞抗原(HLA)基因的杂合性缺失(LOH)，其中所述HLA基因的LOH通过以下方式来检测：a)在一个或多个处理器处接收针对HLA等位基因的观察到的等位基因频率，其中观察到的等位基因频率对应于：如在与HLA基因相对应的多个序列读段中检测到的对所述HLA等位基因的至少一部分编码的核酸的频率，其中通过对编码如通过与诱饵分子杂交捕获的所述基因或其一部分的核酸进行测序获得了所述多个序列读段；b)在一个或多个处理器处接收针对所述HLA等位基因对所述诱饵分子的相对结合倾向，其中所述HLA等位基因的所述相对结合倾向对应于：对所述HLA等位基因的至少一部分编码的核酸在存在对一个或多个其他HLA等位基因的部分编码的核酸的情况下结合所述诱饵分子的倾向；c)由所述一个或多个处理器执行目标函数以测量所述HLA等位基因的所述相对结合倾向...

【专利技术属性】
技术研发人员：利，
申请(专利权)人：基金会医学公司，
类型：发明
国别省市：