用于评估肿瘤分数的系统和方法技术方案

本文至少部分地公开了确定来自受试者的样品的肿瘤分数的方法。所述方法可包括，例如，获取与所述样品中的亚基因组间隔相关联的目标变量的值；根据所述目标变量来确定确定性度量；存取存储的确定性度量与存储的肿瘤分数之间的经确定的关系；以及参考所述确定性度量和所述经确定的关系，确定所述样品的所述肿瘤分数。数。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于评估肿瘤分数的系统和方法
[0001]相关专利申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2019年5月20日提交的美国临时专利申请序列号62/850,474的优先权权益，该美国临时专利申请的内容全文以引用方式并入本文。

技术介绍

[0003]癌细胞在癌症发展和进展过程中发生突变累积效应。这些突变可能为DNA修复、复制或修饰过程出现内在故障或暴露于外部诱变剂的结果。某些突变赋予癌细胞生长优势，并在癌症发生的组织的微环境中被积极选择。然而，将基因组研究转化为常规临床实践仍然费钱、耗时且具有技术挑战。
[0004]因此，仍然需要开发用于分析与癌症相关联的样品的新方法(包括基因组分析)。

技术实现思路

[0005]本文所述的方法和系统允许评估样品、活体组织切片或受试者中的肿瘤分数水平。通常，肿瘤分数表达或测量为样品中衍生自肿瘤的DNA相对于样品中的参考(例如非肿瘤DNA或所有DNA)的水平或比例。在本文所述的方法中，获得样品的确定性度量值，并且可根据参考来评估该值，例如，通过与参考进行比较。确定性度量本身可为反映亚基因组间隔处的等位基因水平的目标变量的函数。目标变量可包括作为等位基因分数的函数的变量，以及作为亚基因组间隔读数的函数的变量。
[0006]在一些实施例中，目标变量的值是从样品中获取(例如直接获取)的。通常，与样品的确定性度量相比较的参考为一个确定性度量值(或多个确定性度量值)，其与肿瘤分数的水平相关联(例如相关)。并入参考的确定性度量值可基于，例如，样品内(例如，对于异源亚基因组间隔处的等位基因，该确定性度量值为0.5)或样品外部(例如，由一个或多个其他受试者制成的标准曲线)的实体或关系。
[0007]在一些示例中，目标变量可为一个或多个亚基因组间隔处的等位基因分数。目标变量的其他示例包括像log2比率这样的变量，其为一个或多个亚基因组间隔处的读数的数量的函数。通常，分析多个亚基因组间隔(例如，10个、20个、30个、40个、50个、60个、70个、80个、90个、100个、150个、200个、250个、300个或更多个亚基因组间隔)以确定肿瘤分数。所述多个亚基因组间隔可存在于同一染色体或不同染色体上(例如，分布在2条、3条、4条、5条、6条、7条、8条、9条、10条、11条、12条、13条、14条、15条、16条、17条、18条、19条、20条、21条、22条或更多条染色体中)。在一个实施例中，所述多个亚基因组间隔的至少一部分为杂合的(就亚基因组间隔处的等位基因而言)。
[0008]在一个实施例中，将来自受试者的样品的确定性度量与将确定性度量与肿瘤分数相关联的曲线进行比较，并且获得样品肿瘤分数值。
[0009]在一个实施例中，确定性度量为目标变量(例如等位基因分数)的函数。举例而言，确定性度量可与所观察到的等位基因分数偏离参考(例如，预期等位基因分数或log2比率)的程度相关，并与与肿瘤分数水平相关联的参考进行比较。在其他示例中，确定性度量可测
量目标变量的相对确定性，例如本文所述的熵度量。
[0010]因此，本文所述的方法包括评估(例如，估计)样品的肿瘤分数的方法。此类方法包括，例如：
[0011]获得样品的目标变量的值；
[0012]获得参考值(例如确定性度量)作为目标变量的函数；以及
[0013]将样品值与参考值进行比较以获得样品的肿瘤分数值。
[0014]在一些实施例中，确定来自受试者的样品的肿瘤分数的方法包括：获取多个值，每个值指示样品中的亚基因组间隔内的相应基因座处的等位基因分数；确定指示所述多个值的离散度的确定性度量；存取一个或多个存储的确定性度量与一个或多个存储的肿瘤分数之间的预定关系；以及根据确定性度量和预定关系来确定样品的肿瘤分数。
[0015]在一些实施例中，所述多个值内的每个值为等位基因分数。在一些实施例中，所述多个值内的每个值包括母系等位基因与父系等位基因之间的丰度的差值相对于母系等位基因或父系等位基因在相应基因座处的丰度的比率。在一些实施例中，确定性度量指示所述多个值中的每一者与预期值的偏差。在一些实施例中，预期值为基因座特异性预期值。
[0016]在一些实施例中，确定性度量为与预期值的均方根偏差。在一些实施例中，预期值为非肿瘤样品的预期等位基因频率。在一些实施例中，所述多个值内的每个值为和等位基因分数，并且预期值为0.5。
[0017]在一些实施例中，所述多个值内的每个值为母系等位基因与父系等位基因之间的丰度的差值相对于母系等位基因或父系等位基因在相应基因座处的丰度的比率，并且预期值包括母系等位基因与父系等位基因之间的丰度的差值相对于母系等位基因或父系等位基因的丰度的预期比率，其中预期值为非肿瘤样品的预期比率。在一些实施例中，预期值为0。
[0018]在一些实施例中，所述多个值包括多个等位基因覆盖度。
[0019]在一些实施例中，该方法进一步包括确定所述多个值的概率分布函数；其中使用概率分布函数来确定确定性度量。在一些实施例中，确定性度量为概率分布函数的熵。
[0020]在一些实施例中，相应基因座包括一个或多个具有不同母系等位基因和父系等位基因的基因座。在一些实施例中，相应基因座由具有不同母系等位基因和父系等位基因的基因座组成。在一些实施例中，相应基因座包括一个或多个具有相同母系等位基因和父系等位基因的基因座。
[0021]在一些实施例中，确定来自受试者的样品的肿瘤分数的方法包括：获取多个值，每个值指示在亚基因组间隔内的多个基因座处，肿瘤样品中的基因座的等位基因覆盖度与非肿瘤样品中的相同基因座的等位基因覆盖度之间的差值；确定指示所述多个值的离散度的确定性度量；存取一个或多个存储的确定性度量与一个或多个存储的肿瘤分数之间的预定关系；以及根据确定性度量和预定关系来确定样品的肿瘤分数。
[0022]在一些实施例中，所述多个值内的每个值包括肿瘤样品中的基因座的等位基因覆盖度相比于非肿瘤样品中的相同基因座的等位基因覆盖度的比率。
[0023]在一些实施例中，所述多个值内的每个值包括肿瘤样品中的基因座的等位基因覆盖度相比于非肿瘤样品中的相同基因座的等位基因覆盖度的对数比。在一些实施例中，对数比为log2比率。
[0024]在一些实施例中，所述多个值内的每个值包括肿瘤样品中的基因座与非肿瘤样品中的相同基因座的等位基因覆盖度的差值相对于非肿瘤样品中的相同基因座的等位基因覆盖度的比率。
[0025]在一些实施例中，确定性度量指示所述多个值内的每个值与跨相应基因座的预期值的偏差，其中预期值为如果肿瘤样品是非肿瘤样品时将被预期的值。
[0026]在一些实施例中，每个值包括肿瘤样品中的基因座的等位基因覆盖度相比于非肿瘤样品中的相同基因座的等位基因覆盖度的比率，并且预期值为1；每个值包括肿瘤样品中的基因座的等位基因覆盖度相比于非肿瘤样品中的相同基因座的等位基因覆盖度的对数比，并且预期值为0；或者每个值包括肿瘤样品中的基因座与非肿瘤样品中的相同基因座的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种确定来自受试者的样品的肿瘤分数的方法，其包括：获取多个值，每个值指示所述样品中的亚基因组间隔内的相应基因座处的等位基因分数；确定指示所述多个值的离散度的确定性度量；存取一个或多个存储的确定性度量与一个或多个存储的肿瘤分数之间的预定关系；以及根据所述确定性度量和所述预定关系来确定所述样品的所述肿瘤分数。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述多个值内的每个值为等位基因分数。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述多个值内的每个值包括母系等位基因与父系等位基因之间的丰度的差值相对于所述母系等位基因或所述父系等位基因在所述相应基因座处的丰度的比率。4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述确定性度量指示所述多个值中的每一者与预期值的偏差。5.根据权利要求4所述的方法，其中所述预期值为基因座特异性预期值。6.根据权利要求4或5所述的方法，其中所述确定性度量为与所述预期值的均方根偏差。7.根据权利要求4至6中任一项所述的方法，其中所述预期值为非肿瘤样品的预期等位基因频率。8.根据权利要求4至7中任一项所述的方法，其中所述多个值内的每个值为和等位基因分数，并且所述预期值为0.5。9.根据权利要求4至6中任一项所述的方法，其中所述多个值内的每个值为母系等位基因与父系等位基因之间的丰度的差值相对于所述母系等位基因或所述父系等位基因在所述相应基因座处的丰度的比率，并且所述预期值包括母系等位基因与父系等位基因之间的所述丰度的所述差值相对于所述母系等位基因或所述父系等位基因的丰度的预期比率，其中所述预期值为非肿瘤样品的所述预期比率。10.根据权利要求9所述的方法，其中所述预期值为0。11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述多个值包括多个等位基因覆盖度。12.根据权利要求1所述的方法，所述方法进一步包括确定所述多个值的概率分布函数；其中使用所述概率分布函数来确定所述确定性度量。13.根据权利要求12所述的方法，其中所述确定性度量为所述概率分布函数的熵。14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述相应基因座包括一个或多个具有不同母系等位基因和父系等位基因的基因座。15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述相应基因座由具有不同母系等位基因和父系等位基因的基因座组成。16.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述相应基因座包括一个或多个具有相同母系等位基因和父系等位基因的基因座。17.一种确定来自受试者的样品的肿瘤分数的方法，其包括：获取多个值，每个值指示在亚基因组间隔内的多个基因座处，肿瘤样品中的基因座的
等位基因覆盖度与非肿瘤样品中的相同基因座的等位基因覆盖度之间的差值；确定指示所述多个值的离散度的确定性度量；存取一个或多个存储的确定性度量与一个或多个存储的肿瘤分数之间的预定关系；以及根据所述确定性度量和所述预定关系来确定所述样品的所述肿瘤分数。18.根据权利要求17所述的方法，其中所述多个值内的每个值包括所述肿瘤样品中的基因座的等位基因覆盖度相比于所述非肿瘤样品中的相同基因座的等位基因覆盖度的比率。19.根据权利要求17所述的方法，其中所述多个值内的每个值包括所述肿瘤样品中的基因座的等位基因覆盖度相比于所述非肿瘤样品中的相同基因座的等位基因覆盖度的对数比。20.根据权利要求19所述的方法，其中所述对数比为log2比率。21.根据权利要求17所述的方法，其中所述多个值内的每个值包括所述肿瘤样品中的所述基因座与所述非肿瘤样品中的相同基因座的等位基因覆盖度的所述差值相对于所述非肿瘤样品中的相同基因座的等位基因覆盖度的比率。22.根据权利要求17至21中任一项所述的方法，其中所述确定性度量指示所述多个值内的每个值与跨相应基因座的预期值的偏差，其中所述预期值为如果所述肿瘤样品是非肿瘤样品时将被预期的值。23.根据权利要求22所述的方法，其中：每个值包括所述肿瘤样品中的基因座的等位基因覆盖度相比于所述非肿瘤样品中的相同基因座的等位基因覆盖度的比率，并且所述预期值为1；每个值包括所述肿瘤样品中的基因座的等位基因覆盖度相比于所述非肿瘤样品中的相同基因座的等位基因覆盖度的对数比，并且所述预期值为0；或者每个值包括所述肿瘤样品中的所述基因座与所述非肿瘤样品中的相同基因座的等位基因覆盖度的所述差值相对于所述非肿瘤样品中的相同基因座的等位基因覆盖度的比率，并且所述预期值为0。24.根据权利要求17至23中任一项所述的方法，其中所述确定性度量为与所述预期值的均方根偏差。25.根据权利要求17所述的方法，所述方法进一步包括确定所述多个值的概率分布函数；其中使用所述概率分布函数来确定所述确定性度量。26.根据权利要求25所述的方法，其中所述确定性度量为所述概率分布函数的熵。27.根据权利要求17至26中任一项所述的方法，其中所述等位基因覆盖度包括母系等位基因和父系等位基因的等位基因覆盖度。28.根据权利要求17至27中任一项所述的方法，其中所述等位基因覆盖度由母系等位基因和父系等位基因的等位基因覆盖度组成。29.根据权利要求1至28中任一项所述的方法，其中所述多个基因座包含至少一个与单核苷酸多态性(SNP)相关联的核苷酸。30.根据权利要求29所述的方法，其中所述多个基因座包含两个或更多个核苷酸，每个核苷酸与单核苷酸多态性(SNP)相关联。
31.根据权利要求29或30所述的方法，其中所述SNP与癌症相关联。32.根据权利要求1至31中任一项所述的方法，其中所述多个基因座的至少一部分与拷贝数变异(CNV)相...

【专利技术属性】
技术研发人员：伯纳德，
申请(专利权)人：基金会医学公司，
类型：发明
国别省市：