使用肿瘤治疗场(TTFIELD)的组合治疗制造技术

本申请提供通过向癌细胞施加交流电场并向癌细胞递送E2F抑制剂和CDK4/6抑制剂中的至少一种来减少受试者中癌细胞的存活的方法。在一些情况下，向癌细胞施加频率为80至300kHz的交流电场。在一些情况下，施加步骤的至少一部分与递送步骤的至少一部分同时执行。在一些方面，将交流电场施加到癌细胞至少72小时。将交流电场施加到癌细胞至少72小时。将交流电场施加到癌细胞至少72小时。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】使用肿瘤治疗场(TTFIELD)的组合治疗
相关申请的交叉参考
[0001]本申请要求2020年3月23日提交的美国临时申请62/993，603的权益，其全部内容通过引用并入本文。
[0002]本文引用的所有参考文献，包括但不限于专利和专利申请，均通过引用将其全部内容并入本文。

技术介绍

[0003]肺癌是第二普遍的癌症，并且是美国癌症相关死亡的主要原因。非小细胞肺癌(NSCLC)是最普遍的类型，占新病例的约80％。存在用于肺癌的许多治疗选择，包括手术切除、化疗、放射疗法和免疫疗法。I期和II期NSCLC患者的五年存活率分别为约50％和30％。然而，尽管有可用的治疗选择，但晚期IIIA、IIIB和IV患者的五年存活率分别为14％、5％和1％，这突出了对可单独使用或与常规疗法组合使用以提高存活率的新型治疗模式的需要。
[0004]另外，许多癌症(包括肺癌)与在DNA修复机制中起作用的基因中的缺陷相关联。这些基因是与各种癌症的发育相关的基因调控通路(例如，BRCA通路、范可尼贫血(Fanconi anemia，FA)/BRCA通路)的成员。
[0005]TTField是癌症疗法的非侵入性物理形式，其被批准与替莫唑胺组合用于复发性和新诊断的多形性胶质母细胞瘤(GBM)，与基于铂的化疗组合用于不可切除的局部晚期或转移性恶性胸膜间皮瘤(MPM)。针对其他癌症，包括肺癌、胰腺癌和卵巢癌，正在进行临床试验。

技术实现思路

[0006]本公开通过例如将使用TTField的治疗与E2F抑制剂(例如，HLM006474)和/或CDK 4/6抑制剂(例如，阿贝西利(abemaciclib))组合来提供对现有利用TTField的治疗机制的增强和改进。本公开的实施方案针对CDK
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RB
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E2F信号通路的特定方面。本公开的实施方案选择性地下调和上调CDK
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RB
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E2F信号通路的方面。本文描述的方面将TTField与通过降低经由依赖特定DNA修复通路(例如，同源重组、非同源末端连接、错配修复、复制叉维持和染色体维持等)的多个通路的DNA修复能力来靶向癌症的药剂组合。E2F是每种细胞类型中参与细胞周期控制、DNA修复和染色体维持程序的普遍存在的转录因子。通过将TTField与例如E2F抑制剂组合，本文描述的方面靶向广泛范围的癌症和细胞类型。
[0007]本文描述的方面提供了通过向癌细胞递送E2F抑制剂和CDK4/6抑制剂中的至少一种并向癌细胞施加频率为80至300kHz的交流电场来降低受试者中癌细胞的存活的方法。
[0008]本文描述的方面提供了通过向癌细胞递送E2F抑制剂和CDK4/6抑制剂中的至少一种并向癌细胞施加频率为80至300kHz的交流电场来杀死受试者中的癌细胞的方法。
附图说明
[0009]图1示出存在于E2F蛋白中的保守结构域；
[0010]图2示出在暴露于TTField之后蛋白质组的示例性信号通路；
[0011]图3A示出了在暴露于TTField之后所示的E2F靶标的表达水平的示例性变化；
[0012]图3B是图3A的延续，并且示出在暴露于TTField之后所示的E2F靶标的表达水平的示例性变化；
[0013]图3C是图3B的延续，并且示出在暴露于TTField之后所示的E2F靶标的表达水平的示例性变化；
[0014]图3D是图3C的延续，并且示出在暴露于TTField之后所示的E2F靶标的表达水平的示例性变化；
[0015]图4提供E2F
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RB功能障碍的示例性基因特征标志物；
[0016]图5提供根据本文描述的方面将TTField与E2F抑制剂和CDK 4/6抑制剂组合的效果的示例性图示；
[0017]图6A提供根据本文描述的方面使用指定的TTField、E2F抑制剂和CDK 4/6抑制剂的组合在四种细胞系中的示例性产克隆存活测定的结果；
[0018]图6B是图6A的延续，并且提供根据本文所述方面使用指定的TTField、E2F抑制剂和CDK 4/6抑制剂的组合在四种细胞系中的示例性产克隆存活测定的结果；
[0019]图7A提供根据本公开的一些实施方案来自图6A
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6B的示例性产克隆测定的组合指数值；
[0020]图7B是图7A的延续，并且提供根据本公开的一些实施方案来自图6A
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6B的示例性产克隆测定的组合指数值；
[0021]图8A示出范可尼贫血/BRCA通路基因在所示细胞系中随时间的mRNA表达水平和蛋白质表达水平；
[0022]图8B是图8A的延续，并且示出范可尼贫血/BRCA通路基因在指定细胞系中随时间的mRNA表达水平和蛋白质表达水平；
[0023]图8C是图8B的延续，并且示出范可尼贫血/BRCA通路基因在指定细胞系中随时间的mRNA表达水平和蛋白质表达水平；
[0024]图8D是图8C的延续，并且示出范可尼贫血/BRCA通路基因在指定细胞系中随时间的mRNA表达水平和蛋白质表达水平；
[0025]图8E是图8D的延续，并且示出范可尼贫血/BRCA通路基因在指定细胞系中随时间的mRNA表达水平和蛋白质表达水平；
[0026]图8F是图8E的延续，并且示出范可尼贫血/BRCA通路基因在指定细胞系中随时间的mRNA表达水平和蛋白质表达水平；
[0027]图9A示出在癌细胞暴露于TTField后FA通路基因、细胞周期基因和DNA复制基因的转录活性和基因表达；
[0028]图9B是图9A的继续，并且示出在癌细胞暴露于TTField后FA通路基因、细胞周期基因和DNA复制基因的转录活性和基因表达；以及
[0029]图10提供根据本文描述的方面在H1299细胞中暴露于TTField(包括E2F和CDK抑制剂)后24、48和72小时由产克隆测定产生的关于TTField和各种药物的指定组合的示例性组合指数值。
具体实施方式
[0030]本公开涉及TTField与治疗剂组合的应用，以便靶向与癌细胞生长和活力相关的通路。
[0031]本公开的实施方案涉及向癌细胞施加TTField和递送治疗剂，以使已知在癌细胞复制中起积极作用的E2F家族成员失调。例如，所公开的使用TTField的组合治疗将TTField与E2F和/或CDK 4/6抑制剂组合以下调CDK
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RB
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E2F轴的E2F1和E2F2。另外，在一些实施方案中，组合的治疗应用将TTField与E2F和/或CDK4/6抑制剂组合以上调CDK
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RB
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E2F轴的E2F6。
[0032]TTField对E2F转录因子家族失调并使肿瘤细胞易受靶向RB
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E2F
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CDK4/6轴的药剂的影响，从而实质上增加TTField单独或与靶向本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种降低个体的癌细胞存活的方法，其包括：向癌细胞递送E2F抑制剂和CDK4/6抑制剂中的至少一种；并且向癌细胞施加频率为80至300kHz的交流电场。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述施加步骤的至少一部分与所述递送步骤的至少一部分同时执行。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述施加步骤具有至少72小时的持续时间。4.根据权利要求1所述的方法，其中所述交流电场的频率为100至200kHz。5.根据权利要求1所述的方法，其中所述交流电场在至少一些癌细胞中具有至少1V/cm的场强。6.根据权利要求1所述的方法，其中癌细胞中所述E2F抑制剂的浓度为约10μM至约50μM。7.根据权利要求1所述的方法，其中癌细胞中所述E2F抑制剂的浓度为约20μM至约40μM。8.根据权利要求1所述的方法，其中癌细胞中CDK4/6抑制剂的浓度为约0.1μM至约5μM。9.根据权利要求1所述的方法，其中癌细胞中CDK4/6抑制剂的浓度为约0.5μM至约2μM。10.根据权利要求1所述的方法，其中所述E2F抑制剂选自由以下中的一种或多种组成的组：HLM006474、MRT00033659、YKL
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124
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TFA和YKL
‑5‑
124。11.根据权利要求1所述的方法，其中所述CDK4/6抑制剂选自由以下中的一种或多种组成的组：阿贝西利、瑞博西利、曲拉西利、ibrance、来罗西利、阿伏西地、罗尼西利、riviciclib、milciclib、RGB
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286638、NSN3106729、PHA
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793887、R547、indirubin、NU6102、bohemine、CDK9
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IN
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7、CGP60474、普萘洛尔A、PF
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06873600、印苦楝内酯、FN
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1501、AG
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024322、ON123300、G1T28、G1T38、AMG925、SHR
‑
6390、BPI
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1178、BPI
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16350、FCN437、吡罗西尼、BEBT
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209、Ty
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302、TQB
‑
3616、HS
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10342、PF
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06842874、CS
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2002、MM
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D37K、CDK4/6
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IN
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2、SU9516和AT7519。12.根据权利要求1所述的方法，其中所述递送步骤包括向所述受试者施用E2F抑制剂和CDK4/6抑制剂。13.根据权利要求12所述的方法，其中所述E2F抑制剂是HLM006474。14.根据权利要求12所述的方法，其中所述CDK4/6抑制剂是阿贝西利。15.根据权利要求12所述的方法，其中所述E2F抑制剂是HLM006474，并且所述CDK4/6抑制剂是阿贝西利。16.根据权利要求1...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：得克萨斯大学体系董事会，
类型：发明
国别省市：