成骨靶向分子修饰的11β-HSD1抑制剂偶合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及医药领域，具体公开了一种成骨靶向分子修饰的11β

【技术实现步骤摘要】
成骨靶向分子修饰的11
β
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HSD1抑制剂偶合物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及医药领域，具体涉及一种成骨靶向分子修饰的11β
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HSD1抑制剂偶合物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]11β
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HSD1是将无生物活性的糖皮质激素(人类中为可的松，啮齿动物中为7羟11脱氢皮质酮)转化为有活性的糖皮质激素(皮质醇)的酶，对人体内源性糖皮质激素的调控起着至关重要的作用。实验表明，11β
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HSD1基因敲除的动物能避免高脂饮食诱导的肥胖及代谢失调，而11βHSD1转基因动物易发生肥胖。因此，11βHSD1长期以来被认为是治疗肥胖的一个潜在靶点。各大医药公司都研发出自己的11β
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HSD1抑制剂用于治疗肥胖，然而目前没有一个11β
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HSD1抑制剂在临床实验中取得成功。其中原因是有两个，一是全身性靶向抑制11β
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HSD1带来严重的副作用，二是这些11β
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HSD1抑制剂未找到11β
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HSD1引起肥胖的靶器官，因此导致给药后治疗效果不佳。
[0003]AZD8329是阿斯利康公司研发的应用于肥胖与糖尿病的11β
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HSD1抑制剂。AZD8329对人(IC50＝9nM)、大鼠(IC50＝86nM)和狗(IC50＝8nM)，小鼠(IC50＝6.1μM)的11β
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HSD1有显著抑制效果。因此AZD8329于2010年快速进入I期临床试验。但由于在人与大鼠的脂肪组织中持续注射会导致快速抗药反应，口服给药易引起全身不良反应，并降低治疗效果等原因，AZD8329的临床I期实验于2011年停止了(NCT01207089)。
[0004](DSS)6是一款稳定的成骨靶向分子，结构为6个天门冬氨酸
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丝氨酸
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丝氨酸多肽重复序列，已被证明能与阳离子脂质体组成递送系统，并特异性地将药物递送至成骨表面。然而这一靶向分子与药物结合方式为非化学键结合，靶向分子不能稳定的与药物结合。
[0005]CN110669106A公开了一种成骨靶向肽修饰的查尔酮衍生物及其制备方法，其中查尔酮衍生物中的羧基与(DSS)6中的氨基缩合成酰胺键连接。但是，由于(DSS)6中本身很有多个羧基、羟基基团，该缩合方式会产生多个副产物，导致目标偶合物的产率低。
[0006]目前还尚未发现任何的有关成骨靶向分子修饰的11β
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HSD1抑制剂的偶合物的公开报道，亟需开发新的能够抑制11β
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HSD1所致副作用，并实现治疗肥胖、糖尿病等代谢综合征的治疗效果的11β
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HSD1抑制剂。

技术实现思路

[0007]针对现有技术现状，本专利技术提供一种成骨靶向分子修饰的11β
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HSD1抑制剂偶合物及其制备方法和应用，本专利技术能够降低抑制11β
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HSD1所导致的副作用，同时治疗肥胖与糖尿病等代谢疾病、还能保护代谢疾病伴随的骨形成抑制，骨量低，骨结构破坏。
[0008]本专利技术所述成骨靶向分子修饰的11β
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HSD1抑制剂偶合物的结构为式(I)：
[0009][0010]本专利技术还提供了一种前述成骨靶向分子修饰的11β
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HSD1抑制剂偶合物的制备方法，所述方法包括：
[0011](1)在溶剂中，BCN
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OH与AZD8329在缩合剂作用下缩合制备得到含有炔基侧链的中间体；
[0012](2)步骤(1)的中间体与含有叠氮基团侧链的N3(CH2)5OC
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(DSS)6在混合溶剂中室温反应；
[0013](3)反应完成后冻干，残留物经制备液相纯化得到(DSS)6‑
AZD8329偶合物。
[0014]本专利技术的制备方法中，作为实施方案之一，所述步骤(1)中的溶剂选自二氯甲烷、1,2
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二氯乙烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯、乙腈或氯仿；优选以二氯甲烷为溶剂。
[0015]本专利技术的制备方法中，作为实施方案之一，所述步骤(1)中的缩合剂选自DCC/DMAP、EDC/DMAP、HATU/DIPEA、TBTU/TEA、或HBTU/DIPEA；优选在DCC/DMAP作用下缩合。
[0016]本专利技术的制备方法中，作为实施方案之一，所述步骤(1)进一步包括：BCN
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OH与AZD8329的物质的量比为0.8:1～2:1，DCC的物质的量为AZD8329的1.2equiv～2equiv，DMAP用量为AZD8329的0.05equiv～0.2equiv，在室温下反应过夜。
[0017]本专利技术的制备方法中，作为实施方案之一，所述步骤(2)进一步包括：中间体与N3(CH2)5OC
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(DSS)6的物质的量比为：1:1～2:1，优选1:1～1.2:1，室温反应24小时。
[0018]本专利技术的制备方法中，作为实施方案之一，所述步骤(2)中的混合溶剂选自四氢呋喃/H2O、DMSO/H2O、或乙腈/H2O，优选四氢呋喃/H2O。作为实施方案之一，所述混合溶剂中四氢呋喃和水的体积比为：0.1:1～1:0.1，优选为0.5:1～1:0.5。
[0019]本专利技术的制备方法中，作为实施方案之一，所述步骤(3)进一步包括：采用制备型色谱柱对偶合物进行纯化，制备条件为：C
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18反相色谱柱，流动相为0.1％TFA水溶液(A)和0.1％TFA乙腈(B)，梯度洗脱制备得到偶合物，梯度洗脱程序为：B的梯度20～80％，分离时间60min。
[0020]本专利技术的制备方法中，N3(CH2)5OC
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(DSS)6既可以通过本领域常规的方法进行合成，也可以从市场购买。
[0021]本专利技术的制备方法中，AZD8329既可以通过市售购买或采用已知的方法进行制备，作为实施方案之一，所述AZD8329的化学合成包括：以LiHMDS为碱，四氢呋喃为溶剂，频哪酮和异氰酸1
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金刚烷酯在
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78℃下反应构建得到中间体1；以1,4
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二氧六环为溶剂，该中间体1与N,N
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二甲基甲酰胺二甲基缩醛在100℃下反应构建得到中间体2；以乙醇为溶剂，中间体2与对肼基苯甲酸甲酯在乙酸催化下80℃反应构建得到中间体3；以1,4
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二氧六环为溶剂，中间体3在氢氧化钠作用下发生酯的水解反应，最终经盐酸酸化后得到AZD8329为黄白色固体。
[0022]本专利技术还提供了一种药物组合物，其包含前述的或由前述方法制备的成骨靶向修
饰的11β
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HSD1抑制剂偶合物。
[0023]本专利技术还提供了一种前述的、由前述方法制备的成骨靶向修饰的11本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种成骨靶向分子修饰的11β
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HSD1抑制剂偶合物，其特征在于，所述偶合物的结构为式(I)：2.根据权利要求1所述的成骨靶向分子修饰的11β
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HSD1抑制剂偶合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括：(1)在溶剂中，BCN
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OH与AZD8329在缩合剂作用下缩合制备得到含有炔基侧链的中间体；(2)步骤(1)的中间体与N3(CH2)5OC
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(DSS)6在混合溶剂中室温反应；(3)反应完成后冻干，残留物经制备液相纯化得到(DSS)6
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AZD8329偶合物。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的溶剂选自二氯甲烷、1,2
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二氯乙烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯、乙腈或氯仿，优选以二氯甲烷为溶剂。4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的缩合剂选自DCC/DMAP、EDC/DMAP、HATU/DIPEA、TBTU/TEA、或HBTU/DIPEA；优选在DCC/DMAP作用下缩合。5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)进一步包括：BCN
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OH与AZD8329的物质的量比为0.8:1～2:1，DCC的物质的量为AZD8329的1.2equiv～2equiv，DMAP用量为AZD8329的0.05equiv～0.2equiv，在室温下反应过夜。6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)进一步包括：中间体与N3(CH2)5OC
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(DSS)6的物质的量比为：1:1～2:1，优选1:1～1.2:1，室温反应24小时。7.根据权利要求2...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘振丽，张保亭，倪帅健，钟传新，王胜正，刘进，吕诚，李南茜，
申请(专利权)人：北京和理咨询有限公司，
类型：发明
国别省市：