抗肿瘤坏死因子受体(TNFR2)抗体及其用途制造技术

本公开内容描述了许多抗TNFR2(肿瘤坏死因子受体2)抗体。这些抗体是TNFR2激动剂。在某些情况下，这些抗体以Fc非依赖性方式激动TNFR2。这些抗体能够调节调节性T细胞和髓样来源的抑制性细胞的增殖和/或功能。在某些情况下，这些抗体可用于治疗疾病，诸如GvHD或自身免疫病。免疫病。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗肿瘤坏死因子受体(TNFR2)抗体及其用途
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2020年7月2日提交的美国临时申请序列第63/047,490号的权益，该申请特此通过引用以其整体并入。
[0003]序列表声明
[0004]本申请包含序列表，该序列表已经以ASCII格式电子提交并且特此通过引用以其整体并入。于2021年6月28日创建的所述ASCII副本被命名为P
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597451
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PC_SL.txt并且大小为573,679字节。
专利

[0005]本公开内容总体上涉及工程化抗体。在一种或更多种实施方案中，本公开内容描述了针对肿瘤坏死因子受体2(TNFR2)的抗体的制备和用途。
[0006]专利技术背景
[0007]肿瘤坏死因子
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α(TNFα)是一种极其多效的细胞因子。它不仅由包括激活的巨噬细胞、T细胞和自然杀伤(NK)细胞的免疫细胞产生，还可以在内皮细胞、小胶质细胞、心肌细胞和成纤维细胞中产生。在产生时，TNFα以膜结合形式(mTNFα)呈现，这是一种26kDa的跨膜蛋白，可被TNF转换酶(TACE)裂解以形成从膜释放的可溶形式的TNFα(sTNFα)。
[0008]TNFα与肿瘤坏死因子受体超家族成员1A(TNFR1)和肿瘤坏死因子受体超家族成员1B(TNFR2)两种受体相互作用。两种TNF受体的胞外结构域共享共同的结构，该结构包含四个负责结合TNFα的富含半胱氨酸的结构域(CRD)。
[0009]TNFR1在几乎所有有核细胞(nuclear cell)类型上组成型表达。它被报告与sTNFα和mTNFα结合，并被两者激活。TNFR1的主要功能之一是通过NF
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kB途径介导TNF诱导的细胞凋亡；然而，在某些情况下，NF
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kB途径的激活可能导致抗凋亡蛋白和促炎性细胞因子诸如IL
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1和IL
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6的产生。
[0010]最近发现和表征的TNFR2大部分在激活的T细胞、髓样细胞和胶质细胞上表达。它是一种75kDa的跨膜受体，具有由四个富含半胱氨酸的结构域(CRD)组成的胞外结构域、单跨膜结构域和与TNF受体相关因子2(TRAF2)相互作用的细胞质结构域。TRAF2的募集促进了级联事件，导致替代性NF
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kB途径的激活。虽然TNFR2可以与sTNFα和mTNFα两者紧密结合，但它主要通过mTNFα而不是sTNFα激活。
[0011]已经示出TNFR2在CD4
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CD25
+
Foxp3
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调节性T细胞(Treg)和髓样来源的抑制性细胞(MDSC)表面以高水平表达。这些细胞中TNFR2的激活促进了它们的免疫抑制活性，并且对Treg和MDSC的增殖和存活至关重要。另外，TNFR2对CD8
+
效应T细胞(Teff)具有双重作用：一方面，TNFR2在早期免疫应答期间介导CD8
+
Teff的激活信号，而另一方面，这些细胞中的凋亡信号终止了免疫应答。
[0012]TNFR2在免疫系统调节中的关键作用反映在几种致病状况(pathogenic condition)中。在癌症中，TNFR2在肿瘤微环境(TME)的浸润性Treg、MDSC和肿瘤细胞本身上高度表达。激活Treg和MDSC上的TNFR2受体导致TME中免疫系统的抑制。另外，在体外阻断癌
细胞系上的TNFR2已示出具有剂量依赖性杀伤作用。
[0013]在自身免疫病中，TNFα信号传导途径的异常在多种自身免疫病，包括类风湿性关节炎(RA)、克罗恩病(CD)、多发性硬化症(MS)和I型糖尿病中已被报告。在许多TNFR1更占主导地位的这些病理状况中，阻断大部分处于其可溶性形式的TNFα足以具有有效的作用。TNFα阻断剂如英夫利西单抗和阿达木单抗已成功应用于类风湿性关节炎(RA)、克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)。然而，存在其他状况诸如1型糖尿病(T1D)和多发性硬化症，前述方法已被示出不是特别有效。
[0014]在某些情况下，TNFR2途径的特异性抑制或激活可能证明是有益的，例如，在小鼠癌症模型中，TNFR2的特异性抑制示出直接对癌细胞以及对免疫系统激活的强大作用。TNFR2被强烈认为是一些自身免疫病的驱动力，在这些自身免疫病中Treg和MDCS起主要作用。在MS的实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)小鼠模型中，TNFR2基因的缺失示出具有有害作用。在移植物抗宿主病(GvHD)模型中激动TNFR2已被示出可降低GvHD的严重程度。TNFR2激活也与卡介苗(BCG)对1型糖尿病(T1D)的新型治疗有关。
[0015]鉴于TNFR2在多种疾病状况中调节免疫应答的重要作用，需要开发拮抗剂或激动剂对TNFR2的改善的靶向，作为治疗疾病(诸如，例如癌症和自身免疫病)的改善疗法的策略。
[0016]专利技术概述
[0017]本公开内容提供了许多抗TNFR2(肿瘤坏死因子受体2)抗体。在一种实施方案中，每种抗TNFR2抗体包含重链上的三个互补决定区(CDR)(HCDR1、HCDR2和HCDR3)的组和轻链上的三个CDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)的组。在一种实施方案中，HCDR1、HCDR2和HCDR3的组包括表7中示出的氨基酸序列的组合，并且相应轻链上的LCDR1、LCDR2和LCDR3的组包括表8中示出的氨基酸序列的组合。在另一种实施方案中，HCDR1、HCDR2、HCDR3的组和相应轻链上的LCDR1、LCDR2、LCDR3的组包括表9中示出的氨基酸序列的组合。
[0018]在一种实施方案中，每种抗TNFR2抗体包含重链可变区和轻链可变区，其中重链可变区和轻链可变区的氨基酸序列可以是以下对之一：SEQ ID NO:289
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种分离的抗TNFR2(肿瘤坏死因子受体2)抗体，包含重链上的三个互补决定区(CDR)(HCDR1、HCDR2和HCDR3)的组和轻链上的三个CDR(LCDR1、LCDR2和LCDR3)的组，其中(i)HCDR1、HCDR2、HCDR3的组和相应轻链上的LCDR1、LCDR2、LCDR3的组包括表9中示出的氨基酸序列；或者(ii)所述HCDR1、HCDR2和HCDR3的组包括表7中示出的氨基酸序列，并且相应轻链上的所述LCDR1、LCDR2和LCDR3的组包括表8中示出的氨基酸序列。2.根据权利要求1所述的抗TNFR2抗体，其中所述抗体包含重链可变区和轻链可变区，所述重链可变区和轻链可变区包括选自由以下组成的组的氨基酸序列：SEQ ID NO:289
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【专利技术属性】
技术研发人员：因巴尔，
申请(专利权)人：拜欧罗吉克设计有限公司，
类型：发明
国别省市：