可用于治疗癌症的SN38肽缀合物制造技术

SN38的肽缀合物、所述肽缀合物的制备方法、包含所述肽缀合物的药物组合物和所述肽缀合物作为抗癌药物的治疗适应症。合物作为抗癌药物的治疗适应症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】可用于治疗癌症的SN38肽缀合物
[0001]本申请要求2020年9月28日提交的欧洲专利申请EP20382854.6的权益。


[0002]本专利技术涉及抗癌药物SN38的递送系统、其制备方法及其治疗适应症的领域。

技术介绍

[0003]癌症是一种特征为肿瘤细胞聚集的异质性疾病，其可导致动物和人死亡。癌症还是导致儿童和青少年疾病死亡的主要原因之一。尽管在过去的五十年内，在治疗若干类型的癌症(尤其是儿童癌症)方面取得了实质性进展，但是针对其他类型的癌症的治疗进展有限。儿童肿瘤的年发病率在每百万人100
‑
160例之间。每年每500名15岁以下儿童中有1名具有风险。这种发病率在工业化国家中略低。脑和脊髓肿瘤占所有赘瘤的25％(占所有小儿实体瘤的40
‑
50％)。尽管取得了进展，但是这些患者的存活率数据仍然很低，为约55％。这与近年来在其他类型的患者(诸如受白血病或颅外肿瘤影响的那些)中看到的显著的存活率提高形成对比。
[0004]治疗癌症的常规方法包括手术治疗、施用化学治疗剂和最近的涉及施用可以与治疗部分缀合的抗体或抗体片段的基于免疫反应的疗法。然而，迄今为止，此类治疗取得的成功有限。
[0005]喜树碱是植物来源的抗癌化合物的四个主要结构分类之一，是一种细胞毒性生物碱，由含有吡咯(3,4β)喹啉部分的五环结构、S
‑
构型的内酯形式和羧酸盐形式组成。伊立替康由存在于中国观赏树喜树(Camptotheca acuminata)中的天然喜树碱制成。曾经用伊立替康治疗若干类型的癌症，其中有就成人而言的多形性胶质母细胞瘤(GBM)以及就儿童而言的弥漫内生性脑桥胶质瘤(DIPG)、小儿胶质母细胞瘤(pGBM)、神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤、尤文肉瘤和视网膜母细胞瘤。
[0006]神经胶质瘤是一组在脑或脊的神经胶质细胞中开始的肿瘤，占所有脑肿瘤和中枢神经系统肿瘤的约30％以及所有恶性脑肿瘤的80％。通常，脑神经胶质瘤的治疗是一种使用手术、辐射疗法和化学疗法的合并方法。DIPG主要影响儿童，通常是5至7岁的儿童。不幸的是，这是脑干肿瘤中的大多数，占60
‑
70％，并且是所有肿瘤中预后最差的。没有任何治疗被证明是有效的，并且平均存活为9个月。辐射和施用类固醇是唯一具有缓解作用并且在学术上提高存活率的方法。到目前为止，没有有用的化学疗法，并且已经进行了多项临床试验，但没有有利的结果。小儿胶质母细胞瘤是另一组肿瘤，占半球肿瘤的三分之一。小儿胶质母细胞瘤的发病率高峰在8岁和12岁。成胶质细胞瘤也影响成人患者，每100.000人群中约有2
‑
3例。
[0007]尤文肉瘤是儿童和青少年恶性骨肿瘤的第二大病因。年发病率为每百万居民0.6例。该病在5岁以前罕见，并且发病率高峰在10至15岁，影响男孩多于女孩，但这种在性别方面中的关系根据年龄范围而不同。尤文肉瘤最常见的起点是骨盆(髋)骨、胸壁(诸如肋骨或肩胛骨)或腿骨中间。在不存在骨损伤的情况下，尤文肉瘤也可能呈现为骨骼外病变。在这
种变型中，淋巴蔓延的风险很高，并且治疗通常类似于横纹肌肉瘤。
[0008]软组织肉瘤分为横纹肌肉瘤和非横纹肌肉瘤。横纹肌肉瘤占儿童所有软组织肉瘤的50％。横纹肌肉瘤是继神经母细胞瘤和威耳姆氏肿瘤(Wilms'tumor)之后频率第三高的颅外实体瘤。年龄高峰是双峰的，第一个高峰在2到5岁，并且第二高峰在青春期，在15到19岁。虽然成人的肉瘤主要发生在四肢，但在儿童中它们可能起源于身体的任何位置，包括骨骼肌和软组织。儿童受影响最严重的区域是头颈部和泌尿生殖道。20％的患者的四肢受到影响。总体存活率很低，除非肿瘤存在于可以完全切除的位置，有时需要截肢或排泄。取决于位置，存活率为7
‑
70％不等。
[0009]神经母细胞瘤为儿童时期最常见的颅外实体瘤。由于其胚胎起源，神经母细胞瘤实际上可能存在于交感神经系统的任何部分中，但局部区域疾病最常见的位置是在肾上腺(44％)上。诊断时1.5
‑
6岁的儿童仍然可能利用常规治疗来治愈，但当他们被诊断患有转移性疾病(4期神经母细胞瘤)时，他们的生存概率降低。约50％的新诊断患者已经呈现骨(60％)、骨髓(50％)、淋巴结(42％)和/或肝(15％)转移并且需要加强的化疗治疗、手术和放疗，但他们的存活率仍然很差并且在过去几十年内几乎没有取得进展。
[0010]最后，视网膜母细胞瘤是儿童眼部肿瘤的最常见原因，全球发病率为20,000活产中有1例。视网膜母细胞瘤通常发生在生命的前2年。30
‑
40％是双侧的，在这些情况下总是有阳性家族史。在单侧的情况下，10％具有位于13号染色体上的Rb基因的种系突变。如果及早发现，他们的存活率为95％。在世界某些地区，当诊断较晚时，存活率急剧下降，低于20％。治疗取决于实现的肿瘤控制。当化疗和近距放射治疗无法控制肿瘤消退时，建议进行摘除术。即使进行了摘除术，在一些情况下也会有肿瘤侵袭到视神经中，这将迫使额外的化疗治疗。
[0011]伊立替康的疗效已被证明受到其肝激活的限制，肝激活导致转化率低、患者间变异性高和剂量限制性胃肠道毒性。
[0012]SN38是伊立替康的活性代谢物并且经由肝羧酸酯酶水解伊立替康而形成且经由UGT1A1的葡萄糖醛酸化来代谢。SN38具有下式
[0013][0014]自发现以来，SN38以其强大的抗肿瘤作用引起了所有科学家的关注。SN38的活性是伊立替康本身的1000倍，并且可用于治疗与伊立替康相同类型的癌症。体外细胞毒性测定显示，SN38的效力相对于伊立替康为2到2000倍不等。即便如此，SN38在化学、药理学和毒性水平上也有显著的局限性。在化学水平上，与易溶于水的伊立替康不同，SN38几乎不溶于水，并且不溶于大多数溶剂和油，所以向患者施用SN38是不可行的。已对许多溶剂进行了测试，并且只可能用二甲基亚砜、甲酸和HP以及用NaOH 0.1M溶解0.5％的SN38，但这种NaOH 0.1M水溶液的碱性pH使SN38失活。该药物的高亲脂性及其在水溶液中的不稳
定性，使得必须用极性非质子溶剂进行施用，这带来了所有的不便。此外，第二个问题是末端内酯环的存在，末端内酯环使得该药物在水溶液中不稳定，产生非酶促和pH依赖性水解，形成羟基羧酸环，这对拓扑异构酶的抑制作用不强。因此，在中性或碱性pH下，平衡向活性较低的种类转移，而在较高酸性pH下，内酯的形成是有利的，具有更大的抑制能力。该药物还在第20位包含一个不对称碳，S形式是药理活性构型。
[0015]鉴于该药物的不利特征，一些研究已引导将SN38配制成前药，以解决不溶性问题，并且因此利用强大的作用机制。几种缀合策略已应用于SN38以释放药物而不是使用前药。
[0016]其中一些缀合策略是基于SN38从可溶性缀合物的缓慢释放，例如US8299089B2提出将聚(乙二醇)与多臂PEG缀合以提高溶解度，并且由于酯水解而释放SN38。然本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐，(Z)
‑
(L)
‑
P
‑
(W)
s
‑
(Y)(I)其中：Z为药物活性成分SN38或其药学上可接受的盐的自由基，其中所述药物活性成分SN38具有式(II)，并且其中Z通过所述药学活性成分的两个羟基(a)或(b)中的仅一个独立地连接至接头L；(a)L为接头，其为由2至8个双自由基L
’
构成的双自由基且具有下式：
‑
L
’
a
‑
(L
’
b
)
n
‑
L
’
c
‑
；L
a
’
为选自由以下组成的组的双自由基：
‑
C(＝O)
‑
(CH2)
r
‑
C(＝O)
‑
；
‑
C(＝O)
‑
(CH2)
r
‑
NH
‑
；
‑
C(＝O)
‑
(CH2)
r
‑
S
‑
；
‑
C(＝O)
‑
(CH2)
r
‑
O
‑
；
‑
C(＝O)
‑
NH
‑
(CH2)
r
‑
C(＝O)
‑
；
‑
C(＝O)
‑
NH
‑
(CH2)
r
‑
NH
‑
；
‑
C(＝O)
‑
NH
‑
(CH2)
r
‑
S
‑
；
‑
C(＝O)
‑
NH
‑
(CH2)
r
‑
O
‑
；
‑
(CH2)
r
‑
C(＝O)
‑
；
‑
(CH2)
r
‑
NH
‑
；
‑
(CH2)
r
‑
S
‑
；
‑
(CH2)
r
‑
O
‑
；
‑
Si(R1)(R2)
‑
(CH2)
r
‑
NH
‑
；
‑
Si(R1)(R2)
‑
(CH2)
r
‑
C(＝O)
‑
；
‑
Si(R1)(R2)
‑
(CH2)
r
‑
O
‑
；
‑
Si(R1)(R2)
‑
(CH2)
r
‑
S
‑
；
‑
SO2‑
(CH2)
r
‑
NH
‑
；
‑
SO2‑
(CH2)
r
‑
C(＝O)
‑
；
‑
SO2‑
(CH2)
r
‑
O
‑
；
‑
SO2‑
(CH2)
r
‑
S
‑
；
‑
P(＝O)(OR1)
‑
O
‑
(CH2)
r
‑
NH
‑
；
‑
P(＝O)(OR1)
‑
O
‑
(CH2)
r
‑
C(＝O)
‑
；
‑
P(＝O)(OR1)
‑
O
‑
(CH2)
r
‑
O
‑
；
‑
P(＝O)(OR1)
‑
O
‑
(CH2)
r
‑
S
‑
；
‑
CH(OH)
‑
(CH2)
r
‑
NH
‑
；
‑
CH(OH)
‑
(CH2)
r
‑
C(＝O)
‑
；
‑
CH(OH)
‑
(CH2)
r
‑
O
‑
；
‑
CH(OH)
‑
(CH2)
r
‑
S
‑
；
L8‑
L
11
中的任一者中的取代可以处于环的任一位置；
L
b
’
为独立地选自由以下组成的组的双自由基：
‑
NH
‑
(CH2)
r
‑
C(＝O)
‑
；
‑
C(＝O)
‑
(CH2)
r
‑
C(＝O)
‑
；
‑
S
‑
(CH2)
r
‑
C(＝O)
‑
；
‑
O
‑
(CH2)
r
‑
C(＝O)
‑
；
‑
NH
‑
(CH2)
r
‑
；
‑
C(＝O)
‑
(CH2)
r
‑
；
‑
S
‑
(CH2)
r
‑
；
‑
O
‑
(CH2)
r
‑
；
‑
NH
‑
CH
‑
((CH2)
r
NH2)
‑
C(＝O)
‑
；
‑
S
‑
CH2‑
CH(NH2)
‑
C(＝O)
‑
；
‑
(CH2)
r
‑
C(＝O)
‑
；
‑
(CH2)
r
‑
O
‑
；
‑
(CH2)
r
‑
NH
‑
；
‑
(CH2)
r
‑
S
‑
；
‑
C(＝O)
‑
(CH2)
r
‑
NH
‑
；
‑
C(＝O)
‑
(CH2)
r
‑
O
‑
；
‑
C(＝O)
‑
(CH2)
r
‑
S
‑
；
‑
NH
‑
(CH2)
r
‑
O
‑
；
‑
NH
‑
(CH2)
r
‑
NH
‑
；
‑
NH
‑
(CH2)
r
‑
S
‑
；及其组合；L
c
’
为选自由以下组成的组的双自由基：
‑
NH
‑
(CH2)
r
‑
C(＝O)
‑
；
‑
NH
‑
CH
‑
((CH2)
r
NH2)
‑
C(＝O)
‑
；
‑
C(＝O)
‑
(CH2)
r
‑
C(＝O)
‑
；
‑
S
‑
(CH2)
r
‑
C(＝O)
‑
；
‑
S
‑
CH2‑
CH(NH2)
‑
C(＝O)
‑
；
‑
O
‑
(CH2)
r
‑
C(＝O)
‑
；
‑
(CH2)
r
‑
C(＝O)
‑
；
P为选自由以下组成的组的肽的双自由基：(a)包含氨基酸序列X1KAPETALX2的肽，在X1与X2之间有肽内键，所述肽内键为酰胺键；其
中X1选自由Dap和Dab组成的组；并且X2选自由D(天冬氨酸)和E(谷氨酸)组成的组；即SEQ ID NO：(b)长度为12
‑
20个氨基酸残基的肽，其具有至少一个肽内键，所述肽内键为二硫键或二硒键，并且其包含氨基酸序列X3KAPETALX4AAA；在X3与X4之间具有至少一个肽内二硫键或二硒键，其中X3和X4等同并且选自由C(半胱氨酸)、Sec(硒代半胱氨酸)和Pen(青霉胺)组成的组；SEQ ID NO：2：(c)长度为9
‑
11个氨基酸残基的肽，其具有至少一个肽内键，所述肽内键为二硫键或二硒键，并且其由选自由在X5与X6之间具有至少一个肽内二硫键或二硒键的X5KAPETALX6、X5KAPETALX6A和X5KAPETALX6AA组成的组的氨基酸序列组成；其中X5和X6等同并且选自由C...

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：巴塞罗那大学圣胡安德申医院，
类型：发明
国别省市：