负载补骨脂素的白蛋白二氧化锰纳米制剂及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种负载补骨脂素的白蛋白二氧化锰纳米制剂及其制备方法与应用，纳米制剂由纳米制剂由补骨脂素、二氧化锰、聚丙烯酰胺盐酸盐和白蛋白组成，其中，所述补骨脂素、二氧化锰、聚丙烯酰胺盐酸盐与白蛋白的质量比为5

【技术实现步骤摘要】
负载补骨脂素的白蛋白二氧化锰纳米制剂及其制备方法与应用


[0001]本专利技术属于生物医药
，涉及一种负载补骨脂素的纳米制剂及其制备方法与应用，具体地说涉及一种负载补骨脂素的白蛋白二氧化锰纳米制剂及其制备方法与应用。

技术介绍

[0002]乳腺癌(BC)是女性常见恶性肿瘤之一，其发病率位居女性恶性肿瘤的首位，其中，三阴乳腺癌(TNBC)是一种雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)及人表皮生长因子受体2(HER2)表达均为阴性的乳腺癌，这类乳腺癌具有发病早、侵袭性强、代谢重构高、预后差等特点。由于TNBC缺少ER、PR和HER2表达，常规内分泌治疗和靶向治疗药物均难以达到预期治疗效果。紫杉烷和蒽环类药物是TNBC的常规化疗剂，但存在毒副作用大的问题。
[0003]传统乳腺癌抗肿瘤药物的研究主要集中于肿瘤细胞本身，如通过改变多药耐药基因，抑制外排泵蛋白上调从而减少药物外排；抑制代谢活动，增强药物活性；调控凋亡基因表达，诱导肿瘤细胞凋亡等，但效果不甚理想，其原因之一是肿瘤细胞的发展不仅源于细胞自身改变，也涉及其所处微环境的改变。随着对TNBC肿瘤生物学认识的深入，基于肿瘤微环境(TME)的治疗策略越来越受到重视。TME是指由肿瘤细胞、成纤维细胞、间充质细胞、血管内皮细胞、平滑肌细胞、炎性/免疫细胞及细胞外基质等构成的局部稳态环境，肿瘤微环境与正常组织微环境存在显著差异，主要表现为乏氧、弱酸性、还原性、血管密度低等特征。肿瘤微环境在增殖、免疫逃逸、远处转移等肿瘤发生发展过程中起重要作用。其中，乳腺癌免疫微环境是指浸润到乳腺肿瘤内部的免疫细胞及所分泌的活性介质等与乳腺癌细胞共同构成的局部内环境，主要由TAMs、TANs、MDSCs和调节性T细胞(Tregs)细胞介导免疫抑制状态微环境。其中，肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)是所有乳腺癌浸润免疫细胞中最丰富的免疫细胞之一，抑制微环境中TAMs促瘤表型、诱导TAMs转化为抑瘤表型或调节两种表型TAMs比例和数量有望实现抑制三阴性乳腺癌生长，但目前针对三阴性乳腺癌TAMs调节剂的研究较少。
[0004]另外，细胞因子是细胞间细胞转导的重要信号分子，在肿瘤微环境调控中具有重要作用。炎性细胞因子是炎症细胞分泌的信号分子，TNBC细胞通过自分泌细胞因子诱导巨噬细胞等免疫细胞转化为对自身生长有利的表型，或接收来自其它细胞的细胞因子，激活自身生长相关信号通路，促进自身发展、转移，调控肿瘤微环境中重要免疫/炎性因子表达是治疗乳腺癌的策略之一，但目前基于单克隆抗体的细胞因子疗法效果并不明显，且往往存在副作用。因此，需要寻找新的治疗药物，实现同时调控多种细胞因子，从而显著改善肿瘤微环境。
[0005]研究发现，补骨脂素(Psoralen,PSO)具有调节免疫、抗炎、抗菌、抗氧化、抗骨质疏松、抗肿瘤等作用。PSO通过诱导肿瘤细胞G0/G1期阻滞、调节Wnt/β
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catenin通路来抑制细胞增殖；通过抑制NF
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κB信号通路和EMT来抑制肿瘤侵袭和迁移；通过抑制Bc1
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2基因蛋白表
达、ABCB1启动子活性和P
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gp转运蛋白外排逆转肿瘤多药耐药。PSO溶解性较差，导致生物利用度低，抗肿瘤应用受到限制。近年来，药物制剂
出现了一类新兴技术：纳米药物制剂，其通过纳米技术将传统小分子化疗药物或蛋白、核酸等大分子药物，通过自组装或装载于纳米载体上形成具有纳米尺度结构的一类药物，纳米药物的粒径范围使其具有独特的尺寸效应和表面效应，它可以克服传统药物水溶性差、细胞毒性强等内在局限性，提高药物的药效、稳定性、可溶性、体内循环时间和肿瘤富集效率，并且可以靶向运输药物到特定的组织和细胞，从而减少药物对人体的毒副作用。但目前尚无将补骨脂素与纳米制剂结合以提高其溶解性和生物利用度的相关报道。
[0006]有鉴于此，提供一种可改善补骨脂素溶解性和生物利用度的纳米制剂以将其用于制备治疗三阴性乳腺癌的药物成为当前亟待解决的技术问题。

技术实现思路

[0007]为此，本专利技术所要解决的技术问题在于补骨脂素存在溶解性和生物利用度低的问题，从而提出一种溶解性和生物利用度提高了的负载补骨脂素的白蛋白二氧化锰纳米制剂及其制备方法与应用。
[0008]为解决上述技术问题，本专利技术的技术方案为：
[0009]本专利技术第一方面提供一种负载补骨脂素的白蛋白二氧化锰纳米制剂，所述纳米制剂由补骨脂素、二氧化锰、聚丙烯酰胺盐酸盐和白蛋白组成，其中，所述补骨脂素、二氧化锰、聚丙烯酰胺盐酸盐与白蛋白的质量比为5
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25∶2.5∶2.5
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12.5∶0.8
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6。
[0010]本专利技术第二方面提供一种制备所述的负载补骨脂素的白蛋白二氧化锰纳米制剂的方法，其包括如下步骤：
[0011]S1、制备二氧化硅纳米粒模板：将原硅酸四乙酯与溶剂混合，加入氨水后超声反应，将得到的反应溶液离心处理，得到的离心沉淀物分散处理后，即得二氧化硅纳米粒模板溶液；
[0012]S2、制备二氧化锰纳米粒：将高锰酸钾溶液加入所述二氧化硅纳米粒模板溶液中，超声处理后第一次离心处理，将得到的沉淀物分散于碳酸钠溶液中，第二次离心处理后，将得到的沉淀物清洗后，第三次离心处理，去除沉淀，即得二氧化锰纳米粒溶液；
[0013]S3、制备聚丙烯酰胺盐酸盐
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二氧化锰纳米粒复合物：将聚丙烯酰胺盐酸盐加入所述二氧化锰纳米粒溶液，混合均匀后离心处理，将离心沉淀物洗涤后分散，即得聚丙烯酰胺盐酸盐
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二氧化锰纳米粒溶液；
[0014]S4、制备白蛋白修饰的二氧化锰纳米粒：将所述聚丙烯酰胺盐酸盐
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二氧化锰纳米粒溶液加入白蛋白溶液中，添加无水乙醇后，离心处理，得到的沉淀洗涤后分散，即得白蛋白修饰的二氧化锰纳米粒溶液；
[0015]S5、制备负载补骨脂素的白蛋白二氧化锰纳米制剂：将补骨脂素溶液加入所述白蛋白修饰的二氧化锰纳米粒溶液中，搅拌反应后离心处理，过滤离心得到的溶液，即得负载补骨脂素的白蛋白二氧化锰纳米制剂。
[0016]本专利技术第三方面提供一种所述的负载补骨脂素的白蛋白二氧化锰纳米制剂在缺氧和肿瘤相关巨噬细胞调节剂中的应用。
[0017]本专利技术第四方面提供一种所述的负载补骨脂素的白蛋白二氧化锰纳米制剂在制
备治疗三阴性乳腺癌药物中的应用。
[0018]本专利技术的上述技术方案相比现有技术具有以下优点：
[0019]本专利技术提供的负载补骨脂素的白蛋白二氧化锰纳米制剂，由补骨脂素、二氧化锰、聚丙烯酰胺盐酸盐和白蛋白组成，其中，所述补骨脂素、二氧化锰、聚丙烯酰胺盐酸盐与白蛋白的质量比为5
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25∶2.5∶2.5
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12.5∶0.8
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6。该纳米制剂显著提高了补骨脂素的溶解度和生物利用度，且具有酸敏感和延迟释放特性，同时具有良好的肿瘤靶向性，可用作缺氧和肿瘤相关巨噬细本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种负载补骨脂素的白蛋白二氧化锰纳米制剂，其特征在于，所述纳米制剂由补骨脂素、二氧化锰、聚丙烯酰胺盐酸盐和白蛋白组成，其中，所述补骨脂素、二氧化锰、聚丙烯酰胺盐酸盐与白蛋白的质量比为5
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25∶2.5∶2.5
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12.5∶0.8
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6。2.根据权利要求1所述的负载补骨脂素的白蛋白二氧化锰纳米制剂，其特征在于，所述纳米制剂的平均粒径为150
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250nm。3.根据权利要求1或2所述的负载补骨脂素的白蛋白二氧化锰纳米制剂，其特征在于，所述二氧化锰为中空介孔二氧化锰；所述白蛋白为牛血清白蛋白。4.一种制备如权利要求1
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3任一项所述的负载补骨脂素的白蛋白二氧化锰纳米制剂的方法，其特征在于，包括如下步骤：S1、制备二氧化硅纳米粒模板：将原硅酸四乙酯与溶剂混合，加入氨水后超声反应，将得到的反应溶液离心处理，得到的离心沉淀物分散处理后，即得二氧化硅纳米粒模板溶液；S2、制备二氧化锰纳米粒：将高锰酸钾溶液加入所述二氧化硅纳米粒模板溶液中，超声处理后第一次离心处理，将得到的沉淀物分散于碳酸钠溶液中，第二次离心处理后，将得到的沉淀物清洗后，第三次离心处理，去除沉淀，即得二氧化锰纳米粒溶液；S3、制备聚丙烯酰胺盐酸盐
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二氧化锰纳米粒复合物：将聚丙烯酰胺盐酸盐加入所述二氧化锰纳米粒溶液，混合均匀后离心处理，将离心沉淀物洗涤后分散，即得聚丙烯酰胺盐酸盐
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二氧化锰纳米粒溶液；S4、制备白蛋白修饰的二氧化锰纳米粒：将所述聚丙烯酰胺盐酸盐
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二氧化锰纳米粒溶液加入白蛋白溶液中，添加无水乙醇后，离心处理，得到的沉淀洗涤后分散，即得白蛋白修饰的二氧化锰纳米粒溶液；S5、制备负载补骨脂素的白蛋白二氧化锰纳米制剂：将补骨脂素溶液加入所述白蛋白修饰的二氧化锰纳米粒溶液中，搅拌反应后离心处理，过滤离心得到的溶液，即得负载补骨脂素的白蛋白二氧化锰纳米制剂。5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤S1中，所述的溶剂为无水乙醇与超纯水超声混合制得，所述无水乙醇与所述超纯水的体积比为4.1
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14:4
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9.7，无水乙醇与超纯水超声反应5
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20min，所述原硅酸四乙酯与所述超纯水的体积比为0.2
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0.8:4
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9.7，所述氨水的浓度为25
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28％，所述氨水与所述原硅酸四乙酯的体积比为2
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16.5:0.2
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0.8，加入氨水后超声反应时间为20
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【专利技术属性】
技术研发人员：蔡宇，刘凤杰，蓝萌，邹腾腾，李丽红，孔招娣，李倩文，郭婷婷，
申请(专利权)人：暨南大学，
类型：发明
国别省市：