一种可延长药物半衰期的多肽材料及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及一种可延长药物半衰期的多肽材料及其制备方法和应用，所述可延长药物半衰期的多肽材料包括多肽药物和连接于多肽药物上的白蛋白结合肽，所述白蛋白结合肽的序列选自SEQ ID NO：1

【技术实现步骤摘要】
一种可延长药物半衰期的多肽材料及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于生物医药
，涉及一种可延长药物半衰期的多肽材料及其制备方法和应用，尤其涉及一种可延长曲普瑞林在血液中半衰期的多肽材料及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]肽类药物由于其高生物活性和生物相容性，越来越被认为是有前途的药物。然而，肽类药物的血浆稳定性差和快速肾清除导致血液循环半衰期短，导致临床应用受限。临床上已经使用了许多方法来延长肽药物的半衰期。(1)聚乙二醇(PEG)已用于修饰肽，如PEG修饰干扰素。(2)生物可降解聚合物作为微球的骨架材料，如PLGA微球缓释载体，已广泛成功地应用于肽药物的药物递送系统。然而，考虑到安全性和耐受性，PEG不是注射的首选。此外，微球制备的质量难以控制。因此，仍然非常需要找到新的材料和解决方案来延长肽药物的半衰期。
[0003]大自然为我们开发先进材料提供了很多思路。例如，血液中有大量的白蛋白，在体内有21天的长循环半衰期，白蛋白已成为一种有前途的候选载体。抗体、肽和脂肪酸可与肽药物结合，与白蛋白结合，以增加肽药物的半衰期。然而，抗体的开发昂贵且困难，而脂肪酸对白蛋白的亲和力低且溶解度差，白蛋白结合肽有望延长肽药物的半衰期。

技术实现思路

[0004]针对现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种可延长药物半衰期的多肽材料及其制备方法和应用，尤其提供一种可延长曲普瑞林在血液中半衰期的多肽材料及其制备方法和应用。
[0005]为达到此专利技术目的，本专利技术采用以下技术方案：
[0006]第一方面，本专利技术提供一种可延长药物半衰期的多肽材料，所述可延长药物半衰期的多肽材料包括多肽药物和连接于多肽药物上的白蛋白结合肽，所述白蛋白结合肽的序列选自SEQ ID NO：1
‑
6所示氨基酸序列中的任意一种或至少两种的组合。
[0007]SEQ ID NO：1为PIKITAI。
[0008]SEQ ID NO：2为RRVVGAK。
[0009]SEQ ID NO：3为ARIDRPF。
[0010]SEQ ID NO：4为KGGVFKA。
[0011]SEQ ID NO：5为PIVIKVS。
[0012]SEQ ID NO：6为PLKLTIA。
[0013]本专利技术创造性地开发了六种全新的多肽序列，将其与多肽类药物连接，这些序列能够结合到白蛋白，利用白蛋白自身长半衰期的特性有效地延长了多肽类药物的半衰期，使多肽类药物的药效得到有效提高，该多肽材料的设计有效地提高了多肽类药物的血液循环时间，为延长多肽类药物半衰期提供了新思路、新途径和新方法。
[0014]优选地，所述白蛋白结合肽与多肽药物直接连接或通过含C4
‑
C24碳的直链连接，例如C4、C6、C7、C8、C10、C12、C15、C18、C20、C24等。
[0015]本专利技术所涉及的多肽材料中白蛋白结合肽与多肽药物可以直接连接或者通过含有4
‑
24个C原子的碳链或杂碳链连接，更优选后者。
[0016]优选地，所述白蛋白结合肽与多肽药物通过聚乙二醇连接。
[0017]优选地，所述聚乙二醇的结构单元重复数为2
‑
12，例如PEG2、PEG3、PEG4、PEG5、PEG6、PEG7、PEG8、PEG9、PEG10、PEG11、PEG12。
[0018]优选地，所述多肽药物包括曲普瑞林。
[0019]当多肽药物为曲普瑞林时，其通过PEG8与SEQ ID NO：1
‑
2所示的白蛋白结合肽连接后的产物的化学结构式如下所示：
[0020]a.PIKITAI(Tri
‑
PEG8
‑
ABP1)
[0021][0022]b.RRVVGAK(Tri
‑
PEG8
‑
ABP2)
[0023][0024]第二方面，本专利技术提供根据第一方面所述的可延长药物半衰期的多肽材料的制备方法，所述制备方法包括：
[0025]采用固相合成法，按照氨基酸顺序合成白蛋白结合肽，再与多肽药物连接，最终合成所述可延长药物半衰期的多肽材料。
[0026]优选地，所述合成白蛋白结合肽后通过聚乙二醇与多肽药物连接。
[0027]本专利技术所涉及的多肽材料采用本领域常规使用的固相多肽合成法合成，制备工艺简单易操作，易于工业化生产。
[0028]第三方面，本专利技术提供根据第一方面所述的可延长药物半衰期的多肽材料在制备抗肿瘤药物中的应用。
[0029]第四方面，本专利技术提供一种抗肿瘤的联合用药物组合物，所述联合用药物组合物的活性组分包括阿霉素或其盐和第一方面所述的多肽材料。
[0030]本专利技术试验结果表明，相较于游离的曲普瑞林，经白蛋白结合肽修饰后的曲普瑞林与阿霉素联用具有更加显著的抗肿瘤功效。
[0031]优选地，所述联合用药物组合物还包括药学上可接受的辅料。
[0032]优选地，所述药学上可接受的辅料包括载体、稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、乳化剂、助溶剂、增溶剂、渗透压调节剂、表面活性剂、包衣材料、着色剂、pH调节剂、抗氧剂、抑菌剂或缓冲剂中的任意一种或至少两种的组合。
[0033]优选地，所述联合用药物组合物为单一的复方制剂或两种单独的制剂的组合。
[0034]优选地，所述联合用药物组合物为两种单独的制剂的组合，两种单独的制剂同时施用或依次施用。
[0035]所述联合用药物组合物可以为单一的复方制剂形式，也可以为两种单独的制剂的组合；当为两种单独的制剂的组合时，其用药方式可以为同时施用，也可以为交叉施用或依次施用。
[0036]优选地，所述制剂为药剂学上可接受的任意一种剂型，例如片剂、散剂、混悬剂、颗粒剂、胶囊剂、溶液剂、灌肠剂、乳剂等。
[0037]相对于现有技术，本专利技术具有以下有益效果：
[0038]本专利技术创造性地开发了六种全新的多肽序列，将其与多肽类药物连接，这些序列能够结合到白蛋白，利用白蛋白自身长半衰期的特性有效地延长了多肽类药物的半衰期，使多肽类药物的药效得到有效提高，该多肽材料的设计有效地提高了多肽类药物的血液循环时间，为延长多肽类药物半衰期提供了新思路、新途径和新方法。
附图说明
[0039]图1是多肽PIKITA的质谱图；
[0040]图2是多肽RRVVGAK的质谱图；
[0041]图3是多肽ARIDRPF的质谱图；
[0042]图4是多肽KGGVFKA的质谱图；
[0043]图5是多肽PIVIKVS的质谱图；
[0044]图6是多肽PLKLTIA的质谱图；
[0045]图7是六种多肽的蛋白特异性结合评价结果图；
[0046]图8是六种多肽的血浆稳定性评价结果图；
[0047]图9是多肽材料Tri
‑
PEG8...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种可延长药物半衰期的多肽材料，其特征在于，所述可延长药物半衰期的多肽材料包括多肽药物和连接于多肽药物上的白蛋白结合肽，所述白蛋白结合肽的序列选自SEQ ID NO：1
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6所示氨基酸序列中的任意一种或至少两种的组合。2.根据权利要求1所述的可延长药物半衰期的多肽材料，其特征在于，所述白蛋白结合肽与多肽药物直接连接或通过含C4
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C24碳的直链连接。3.根据权利要求2所述的可延长药物半衰期的多肽材料，其特征在于，所述白蛋白结合肽与多肽药物通过聚乙二醇连接；优选地，所述聚乙二醇的结构单元重复数为2
‑
12。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的可延长药物半衰期的多肽材料，其特征在于，所述多肽药物包括曲普瑞林。5.根据权利要求1
‑
4中任一项所述的可延长药物半衰期的多肽材料的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：采用固相合成法，按照氨基酸顺序合成白蛋白结合肽，再与多肽药物连接，最终合成所述可延长药物半衰期的多肽材料。6.根据权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：王浩，王磊，李怡静，
申请(专利权)人：国家纳米科学中心，
类型：发明
国别省市：