两亲性多肽载体及其应用制造技术

本发明专利技术公开了两亲性多肽载体及其应用，本发明专利技术通过两亲性多肽载体与离子通道阻滞型生物毒素分子(芋螺毒素、河豚毒素等)进行超分子组装形成药物缓释系统，既有效地阻滞神经传导实现阻断疼痛，又能延长镇痛时间，且最大限度地减少全身毒性。体内实验证明，多肽载体分别与芋螺毒素(齐考诺肽)、石房蛤毒素和河豚毒素等组装成的药物缓释系统能够维持长时间的镇痛，为非成瘾性药物控制疼痛、生物毒素类分子缓/控释提供有力工具。缓/控释提供有力工具。

【技术实现步骤摘要】
两亲性多肽载体及其应用


[0001]本专利技术涉及药物工程
，具体地说，涉及一种两亲性多肽载体及其应用，特别是作为麻醉、镇痛药物递送系统方面的用途。

技术介绍

[0002]恶性肿瘤的发展过程中，肿瘤或其转移灶侵袭神经系统，神经系统需要修复或调节的信息持续刺激中枢神经系统，最终可能造成全身性的痛觉敏感。癌痛，是造成癌晚期患者主要痛苦的原因之一。在疼痛患者中，由于各种原因，50％～80％的疼痛没有得到有效控制。癌痛作为一个世界性难题，每天都在影响无数患者的生活。资料显示，我国现有癌症患者约700万，每年新发癌症病例160万，癌症疼痛发生率高达51％
‑
62％，70％的晚期癌症患者认为疼痛是主要症状之一，且30％的癌症病人伴有难以忍受的剧烈疼痛。
[0003]对于疼痛管理，世界卫生组织(WHO)提出“三阶梯”止痛治疗指南。第一阶梯为非甾体消炎镇痛药(NSAIDs)，主要针对轻微疼痛进行治疗，优先选择非甾体类抗炎药进行止痛；第二阶梯为弱阿片类药物，当癌痛由轻度转为中度时，开始逐渐使用阿片类止痛药物，比如曲马多、可待因等；第三阶梯为强阿片类药物，主要针对重度癌痛，采用强阿片类药物，比如吗啡、羟考酮、羟化吗啡等。癌症引发的疼痛剧烈，通常为中、重度疼痛，临床治疗时主要选择阿片类镇痛药。然而，阿片类药物具有成瘾性及耐受性，副作用也非常明显。同时，近40％患者对阿片类药物并不敏感，癌痛不能得到缓解。因此，开发非阿片类镇痛药物是临床癌痛治疗的重大需求。
[0004]研究发现，自然界中存在多种生物毒素具有优于阿片类药物的麻醉、镇痛的功效。这些生物毒素通过阻滞离子通道对离子的通透性，干扰神经细胞电信号传导来发挥麻醉或镇痛效果。例如，河豚和石房蛤中的毒素可以分别阻断NaV1.3，NaV1.6和NaV1.7，来源于芋螺的μ
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芋螺毒素和ω
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芋螺毒素分别作用于NaV1.6和CaV1.3，ω
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芋螺毒素衍生物作用于CaV2.2，蜘蛛来源的HpTx3毒素肽主要作用于NaV1.7通道。已有报道表明，这些生物毒素在炎性诱导疼痛模型、手术诱发疼痛模型以及骨癌痛等模型中，具有良好的疼痛抑制效果，且无成瘾性，有望成为新型非阿片类强效镇痛药。
[0005]生物毒素通过高效阻滞离子通道，阻断痛觉信号传导，且不会引发成瘾和耐受性，但其剂量窗口窄，直接使用易产生系统毒性。想要利用生物毒素开发非阿片类强效镇痛药，需构建合适的剂型对生物毒素类分子进行缓/控释。然而，由于生物毒素类分子亲水性强，传统药物载体，如脂质体、聚合物载体(颗粒、水凝胶)对其装载效率偏低，且制备工艺平行性差。因此，需合理设计新型药物递送体系对生物毒素类药物实现高效装载及缓/控释，才有望推进生物毒素类分子在临床剧烈疼痛治疗中的应用。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的是提供一种两亲性多肽载体及其应用，特别是在生物毒素类镇痛药物缓释方面的用途。
[0007]本专利技术构思如下：生物毒素类分子(镇痛类药物)通过高效阻断离子通道实现神经阻滞，其展现了成为非阿片类强效镇痛药物的潜力，但如何开发合适的剂型实现其安全使用，仍面临巨大的挑战。生物毒素分子与生物体内离子通道蛋白等多种蛋白可产生相互作用，这些蛋白称为生物毒素分子的受体蛋白。从生物毒素与受体蛋白结合的结构域选取的多肽、氨基酸构建的药物载体，极有可能实现生物毒素分子的缓释/控释，从而实现安全、持久的疼痛阻滞。
[0008]为了实现本专利技术目的，第一方面，本专利技术提供多肽载体，其基本单元为两亲性多肽分子，包括亲水部分和疏水部分，且所述多肽载体可与生物毒素产生超分子相互作用；任选地，所述亲水部分和所述疏水部分之间通过一个或多个甘氨酸组成的连接模块连接。
[0009]其中，所述亲水部分根据受体蛋白上可与生物毒素结合的结构域设计及修饰；
[0010]所述疏水部分由疏水烷基链和/或疏水、芳香族氨基酸组成；
[0011]所述疏水部分位于所述多肽分子的C端和/或N端，或者，位于所述多肽分子的中间。
[0012]本专利技术中，所述受体蛋白可以是离子通道蛋白，如钙离子通道蛋白、钠离子通道蛋白等。
[0013]本专利技术中，所述生物毒素为离子通道阻滞类毒素，且具有潜在的麻醉、镇痛药用功效。优选芋螺毒素及其衍生物、河豚毒素及其衍生物、石房蛤毒素及其衍生物，更优选ω
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芋螺毒素(齐考诺肽)、石房蛤毒素(STX)、河豚毒素(TTX)等。
[0014]进一步地，所述多肽载体的结构如式I)～式III)任一所示，且除去其疏水部分及连接模块中含有的氨基酸，式I)和式II)中，其余氨基酸的数目不超过20个，式III)中，其余氨基酸的数目不超过40个：
[0015]式I)：(X)n1
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T
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(X)n2
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E
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(X)n3
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W
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(X)n4
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(G)n5
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U；
[0016]式II)：U
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(G)n5
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(X)n1
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T
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(X)n2
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E
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(X)n3
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W
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(X)n4；
[0017]式III)：(X)n1
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T
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(X)n2
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E
‑
(X)n3
‑
W
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(X)n4
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(G)n5
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U
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(G)n5
‑
(X)n4
‑
W
‑
(X)n3
‑
E
‑
(X)n2
‑
T
‑
(X)n1。
[0018]式I)～式III)中，U表示疏水部分；
[0019]U为由3
‑
10个疏水、芳香族氨基酸组成的疏水多肽；或者，
[0020]式I)和式III)中，U为K
‑
Cn，其中K为赖氨酸；式II)中，U为Cn，Cn为含有6
‑
22个碳原子的烷基链，优选C12、C16、C18。
[0021]式I)～式III)中，(G)n5表示连接模块，其中G为甘氨酸。
[0022]式I)～式III)中，X为任意氨基酸，T为苏氨酸，E为谷氨酸，W为色氨酸，n1、n2、n3、n4、n5为各自独立的0
‑
4之间的整数。
[0023]本专利技术中，所述疏水氨基酸可选自L(亮氨酸)、M(蛋氨酸)、W(色氨酸)、V(缬氨酸)、I(异亮氨酸)、F(苯丙氨酸)、A(丙氨酸)、Y(酪氨酸)等。
[0024]进一步地，所述亲水部分为(X)n1
‑
T
‑
(X)本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.两亲性多肽载体，其特征在于，其基本单元为两亲性多肽分子，包括亲水部分和疏水部分，且所述多肽载体可与生物毒素产生超分子相互作用；任选地，所述亲水部分和所述疏水部分之间通过一个或多个甘氨酸组成的连接模块连接；其中，所述亲水部分根据受体蛋白上可与生物毒素结合的结构域设计及修饰；所述疏水部分由疏水烷基链和/或疏水、芳香族氨基酸组成；所述疏水部分位于所述多肽分子的C端和/或N端，或者，位于所述多肽分子的中间；优选地，所述受体蛋白为离子通道蛋白；所述生物毒素为离子通道阻滞类毒素，且具有潜在的麻醉、镇痛药用功效。2.根据权利要求1所述的多肽载体，其特征在于，所述多肽载体的结构如式I)～式III)任一所示，且除去其疏水部分及连接模块中含有的氨基酸，式I)和式II)中，其余氨基酸的数目不超过20个，式III)中，其余氨基酸的数目不超过40个：式I)：(X)n1
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T
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(X)n2
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E
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(X)n3
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W
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(X)n4
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(G)n5
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U；式II)：U
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(G)n5
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(X)n1
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T
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(X)n2
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E
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(X)n3
‑
W
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(X)n4；式III)：(X)n1
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T
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(X)n2
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E
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(X)n3
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W
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(X)n4
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(G)n5
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U
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(G)n5
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(X)n4
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W
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(X)n3
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E
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(X)n2
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T
‑
(X)n1；式I)～式III)中，U表示疏水部分；U为由3
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10个疏水或芳香族氨基酸组成的疏水多肽；或者，式I)和式III)中，U为K
‑
Cn，其中K为赖氨酸；式II)中，U为Cn，Cn为含有6
‑
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【专利技术属性】
技术研发人员：季天骄，李幸凡，刘宗然，孙斐斐，
申请(专利权)人：国家纳米科学中心，
类型：发明
国别省市：