糖缀合物及其医疗用途制造技术

本发明专利技术涉及包含末端α

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】糖缀合物及其医疗用途


[0001]本专利技术涉及免疫学和免疫疗法领域。具体地，本专利技术涉及用于治疗抗
‑
αGal IgE抗体介导的疾病的包含末端α
‑
半乳糖基部分的聚合糖缀合物化合物。本专利技术还涉及新的聚合糖缀合物化合物、包含其的组合物、用于获得其的方法以及其治疗性和预防性用途。

技术介绍

[0002]抗体是体液免疫系统的基本要素(Deal CE,Balazs AB,2015)。然而，在抗体引起疾病发展或者为疾病发展所必需要素的情况下，存在许多重要的人病理学病症。到目前为止，抗体介导的疾病主要与自身免疫(Wang L等人,2015)和过敏障碍((Kubo M等人,2017)有关。
[0003]过敏病症是由IgE(介导对各种过敏原的超敏反应的抗体同种型)介导的障碍(Hu J等人,2018)。IgE抗体协调针对非传染性、无害、外源性和环境物质(包括例如来自草、花粉、尘螨、昆虫毒液和食物的糖蛋白)的异常适应性免疫反应(Hu J等人,2018)。
[0004]受这类障碍影响的人群数量在全球范围内持续增长。仅在欧洲，欧洲过敏和临床免疫学学会(European Academy of Allergy and Clinical Immunology)估计至2025年，超过50％的人群将患上至少一种类型的过敏症(http://www.eaaci.org/outreach/public
‑
declarations/3243
‑
advocacyr/>‑
manifesto
‑
tackling
‑
the
‑
allergy
‑
crisis
‑
in
‑
europe)。虽然多年来已知确定IgE抗体作为过敏性疾病的治疗靶标，但对治愈性和预防性治疗的需求仍然非常高。血浆交换、免疫抑制药物和单克隆抗体是潜在的免疫疗法，基本上集中于降低这些抗体的血清学水平(Ring J等人,2014)。针对整个循环IgE群体的非特异性治疗的奥马利珠单抗(Omalizumab，)，是唯一批准用于治疗中度至重度哮喘和慢性特发性荨麻疹的抗
‑
IgE疗法(KoppMV,2011)。与IgE的非特异性去除有关的问题是，已描述天然IgE参与针对某些寄生虫如节肢动物和蠕虫的生理学宿主抗性(Fitzsimmons CM等人,2014；Mukai K等人,2016)。
[0005]在这种背景下，越来越多的证据表明抗
‑
αGal抗体在功能上涉及不同人障碍(Galili U,2013)。这些被认为是天然抗体的抗体靶向半乳糖α1
‑
3半乳糖(αGal)表位，并且是人体中最高丰度的循环抗体(Galili U,2015)。灵长类动物，包括类人猿和旧世界猴，由于编码α1,3
‑
半乳糖基转移酶的基因进化失活而不表达αGal表位(Galili U,2015)；因此，它们天然地产生这些抗体。有证据表明其起源与肠道微生物群有关(Bello
‑
Gil D等人,2019)。相反，αGal表位天然地存在于非灵长类哺乳动物(如，猪)、原猴类和新世界猴的糖脂和糖蛋白上。这就是为什么天然抗
‑
αGal抗体主要被认为是引起暴露这种结构的哺乳动物异种移植的最初排斥反应的原因(Parker W等人,1999)。此外，在WO2016026981A1中，专利技术人报道了天然抗
‑
αGal抗体(即，IgG和IgM同种型)的去除可用于预防和/或治疗胃肠道细菌感染。特别地，描述了用包含末端α
‑
半乳糖基部分的聚合糖缀合物化合物(即，GAS914)去除抗
‑
αGal抗体导致对象血清中的杀细菌活性提高。最后，还描述了抗
‑
αGal抗体涉及自身免疫过程，如Graves病，在Graves病中存在αGal表位的异常表达。类似地，由寄生虫克氏锥虫
(Trypanosoma cruzi)表达该表位诱导Chagas病中的“自身免疫样”炎症反应(Galili U,2013)。因此，需要寻找适合于治疗所述疾病的新药剂。优选为具有改进配方、药代动力学或药效学性质或者更容易或更低成本生产的药剂。
[0006]已报道了抗
‑
αGal IgE抗体可以介导对哺乳动物肉的过敏症，引起延迟的超敏反应(Commins SP等人,2009；Wilson JM and Platts
‑
Mills TAE,2019)以及第一次暴露于具有包含αGal表位的糖基化模式的蛋白质时立即发生过敏性反应，如静脉内施用单克隆抗体西妥昔单抗(cetuximab)之后(Commins SP，Platts
‑
Mills TAE，2013)。类似地，已报道了αGal残基是IgE介导的对来自非灵长类动物来源的抗蛇毒素(antivenom)多克隆血清(如，马抗蛇毒素)反应的潜在靶标，并且是在马抗蛇毒素的首次应用期间超敏反应的高发生率的可能原因(Fischer J等人,2017)。其他作者已经报道了在对猫致敏的人患者的血清中发现了针对猫IgA的IgE抗体，并且这些主要是针对修饰猫IgA的低聚糖中的αGal残基(H等人,2009)。实际上，由于αGal存在于非灵长类哺乳动物的肌肉、血细胞、实质组织和分泌物中，在暴露于多种哺乳动物产品，如肉、内脏(如，肾)、乳、明胶、血液产品等时，过敏反应可能发生(Wilson JM和Platts
‑
mills TAE,2019)。还提出了针对αGal的IgE抗体与生物假体主动脉瓣过早退变之间的关联(Hilger C等人,2019)。
[0007]αGal综合征的患病率急剧增加。α
‑
Gal过敏症已在所有六大洲的至少18个国家中有报道，包括澳大利亚、美国、加拿大、欧洲(法国、西班牙、德国、比利时、瑞士、瑞典、英国、意大利和挪威)、亚洲(韩国和日本)、中美洲(巴拿马)、南美洲(巴西)和非洲(南非和象牙海岸)(Kwak M等人,2018,Raghavan RK等人,2019,Wilson JM和Platts
‑
Mills TAE,2019)。虽然已成为世界范围内的新兴过敏症，据报道患病率最高的是美国(Commins SP,Platts
‑
Mills TAE,2013)，澳大利亚(Kwak M等人,2018)和北欧(Gonzalez
‑
Quintela A.等人,2014)。初步研究表明，仅在弗吉尼亚州中部，针对αGal的IgE抗体的患病率可能为约10％(Commins SP等人,2009)。在丹麦和西班牙研究组中，针对α
‑
Gal的特异性IgE的患病率分别为5.5％和8.1％(Gonzalez
‑
Quintela A等人,201本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种聚合糖缀合物化合物，包含末端α
‑
半乳糖基部分，其中所述化合物包含聚
‑
L
‑
赖氨酸主链且由式(I)表示：其中R1选自由氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰基、胺、羧基、羧基酯、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基和杂芳基组成的组；X、X
’
和Y各自独立地为直接键、
‑
C(O)
‑
、
‑
C(O)O
‑
、
‑
C(O)NR
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
或
‑
NR
‑
；Z为直接键、
‑
O
‑
或
‑
C(O)NR
‑
；R2为具有m个碳原子的亚烷基，如
‑
(CH2)
m
、
‑
RNC(O)(CH2)
n
C(O)NR
‑
、
‑
(CH2)
p
C(O)NH(CH2)
q
‑
或
‑
C(O)(CH2)
s
C(O)
‑
；R3为具有m个碳原子的亚烷基，如
‑
(CH2)
t
‑
；R4和R5各自独立地为脂肪烃基团；每个存在的R独立地选自由氢、OH、烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰基、羧基、羧基酯、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基和杂芳基组成的组；R
’
为在非还原端具有末端α
‑
半乳糖基部分的低聚糖，优选具有2至6个单糖单元的低聚糖；其中m、n、p、q、s和t各自独立地为1至10的整数，优选1至6的整数；其中a为50至800；r为0.09至0.35；并且a(r)为至少25，优选至少27；条件是所述化合物不为以下中的任何一种：
‑
化合物，其中X
’
为
‑
S
‑
，R1为烷氧基，X为
‑
S
‑
，R2为
‑
(CH2)
m
‑
，其中“m”为3，Y为
‑
C(O)NR
‑
，其中R为氢，R3为
‑
(CH2)
t
‑
，其中“t”为3，R4为
‑
CH2‑
，R5为
‑
CH2‑
，Z为直接键，R
’
为线性B
‑
2三糖(Galα1
‑
3Galβ1
‑
4GlcNAc，CAS No.101627
‑
01
‑
4)，a为250且r为0.16；或
‑
化合物，其中X
’
为
‑
S
‑
，R1为CH2CH(OH)CH2OH，X为
‑
S
‑
，R2为
‑
(CH2)
m
‑
，其中“m”为3，Y为
‑
C(O)NR
‑
，其中R为氢，R3为
‑
(CH2)
t
‑
，其中“t”为3，R4为
‑
CH2‑
，R5为
‑
CH2‑
，Z为直接键，R
’
为线性B
‑
2三糖(Galα1
‑
3Galβ1
‑
4GlcNAc，CAS No.101627
‑
01
‑
4)，a为250且r为0.10；或
‑
化合物，其中X
’
为
‑
S
‑
，R1为
‑
CH2CH(OH)CH2OH，X为
‑
S
‑
，R2为
‑
(CH2)
m
‑
，其中“m”为3，Y为
‑
C(O)NR
‑
，其中R为氢，R3为
‑
(CH2)
t
‑
，其中“t”为3，R4为
‑
CH2‑
，R5为
‑
CH2‑
，Z为直接键，R
’
为线性B
‑
2三糖(Galα1
‑
3Galβ1
‑
4GlcNAc，CAS No.101627
‑
01
‑
4)，a为250且r为0.25；或
‑
化合物，其中X
’
为
‑
S
‑
，R1为
‑
CH2CH(OH)CH2OH，X为
‑
S
‑
，R2为
‑
(CH2)
m
‑
，其中“m”为3，Y为
‑
C(O)NR
‑
，其中R为氢，R3为
‑
(CH2)
t
‑
，其中“t”为3，R4为
‑
CH2‑
，R5为
‑
CH2‑
，Z为直接键，R
’
为线性B
‑
2三糖(Galα1
‑
3Galβ1
‑
4GlcNAc，CAS No.101627
‑
01
‑
4)，a为250且r为0.23；或
‑
化合物，其中X
’
为
‑
S
‑
，R1为
‑
CH2CH(OH)CH2OH，X为
‑
S
‑
，R2为
‑
(CH2)
m
‑
，其中“m”为3，Y为
‑
C(O)NR
‑
，其中R为氢，R3为
‑
(CH2)
t
‑
，其中“t”为6，R4为
‑
CH2‑
，R5为
‑
CH2‑
，Z为直接键，R
’
为O
‑
(α
‑
D
‑
吡喃半乳糖基)
‑
(1
→
3)
‑
O
‑
(β
‑
吡喃半乳糖苷)，a为250且r为0.25；或
‑
化合物，其中X
’
为
‑
S
‑
，R1为
‑
CH2CH(OH)CH2OH，X为
‑
S
‑
，R2为
‑
(CH2)
m
‑
，其中“m”为3，Y为
‑
C(O)NR
‑
，其中R为氢，R3为
‑
(CH2)
t
‑
，其中“t”为1，R4为
‑
CH2‑
，R5为
‑
CH2‑
，Z为
‑
C(O)NR
‑
，其中R为氢，R
’
为
‑
(α
‑
D
‑
吡喃半乳糖基)
‑
(1
→
3)
‑
O
‑
(β
‑
D
‑
吡喃半乳糖基)
‑
(1
→
4)
‑
O
‑
(2
‑
脱氧
‑2‑
乙酰胺基
‑
β
‑
D
‑
吡喃葡萄糖基)
‑
(1
→
3)
‑
O
‑
(β
‑
D
‑
吡喃半乳糖基)
‑
(1
→
4)
‑
O
‑
(1
‑
脱氧
‑1‑
氨基
‑
β
‑
D
‑
吡喃葡萄糖苷)，a为250且r为0.22。2.根据权利要求1所述的聚合糖缀合物化合物，其中a为300至700，更优选400至600，甚至更优选约600。3.根据权利要求1或2任一项所述的聚合糖缀合物化合物，其中r为0.09至0.35，优选0.12至0.22，更优选0.12至0.20，甚至更优选0.12至0.18。4.根据权利要求1至3中任一项所述的聚合糖缀合物化合物，其中：(i)a为600且r为0.09至0.35，优选r为0.12至0.20；和/或(ii)a为100且r为0.25至0.35，优选r为0.27至0.34。5.一种聚合糖缀合物化合物，包含末端α
‑
半乳糖基部分，其中所述化合物包含聚
‑
L
‑
赖氨酸主链且由式(Ib)表示：
其中R1选自由氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰基、胺、羧基、羧基酯、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基和杂芳基组成的组；X
’
为直接键、
‑
C(O)
‑
、
‑
C(O)O
‑
、
‑
C(O)NR
‑
、
‑
O
‑
或
‑
NR
‑
；Y为直接键、
‑
C(O)
‑
、
‑
C(O)O
‑
、
‑
C(O)NR
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
或
‑
NR
‑
；Z为直接键、
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：萨拉，
申请(专利权)人：瑞马布治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：