单一近红外光激发自携氧型纳米制剂的制备方法及肿瘤光学治疗药物制备中的应用技术

本发明专利技术公开了一种单一近红外光激发自携氧型纳米制剂的制备方法并探讨该纳米制剂在肿瘤光学治疗中的应用，涉及生物医药应用领域。光学治疗由于操作方便、无侵入性、局部选择性、耐药性小、副作用小等特点而受到广泛关注。然而，单一光学疗法(光动力或光热治疗)治疗效率不理想，特别是光动力治疗具有明显的肿瘤组织氧浓度依赖性，治疗效率受到限制。本发明专利技术选择蒽内过氧化物为自携氧型光敏剂并与光热制剂金纳米笼结合，利用水溶性高分子对金纳米笼进行修饰，形成水溶性复合纳米制剂，经近红外光(808nm)照射后表现出光动力和光热活性。因此，本发明专利技术在新型抗肿瘤药物制备领域具有重要的实用前景和社会价值。的实用前景和社会价值。的实用前景和社会价值。

【技术实现步骤摘要】
单一近红外光激发自携氧型纳米制剂的制备方法及肿瘤光学治疗药物制备中的应用


[0001]本专利技术属于生物医用材料
，具体涉及一种以金纳米笼为光热制剂，蒽内过氧化物为自携氧型光敏剂的复合纳米制剂的制备方法并考察其作为抗肿瘤纳米制剂在肿瘤光动力/光热联合治疗中的应用。

技术介绍

[0002]目前，恶性肿瘤已经成为威胁人类健康和导致人类死亡的最严重疾病之一。与手术、放疗、化疗等传统肿瘤治疗手段相比，光学治疗由于具有操作方便、无侵入性、局部选择性、耐药性小、副作用小等特点而受到广泛关注。其中，光动力治疗(photodynamictherapy,PDT)和光热治疗(photothermaltherapy,PTT)是两种典型的光学治疗手段。光动力治疗的基本原理是肿瘤组织选择性地摄取光敏剂，并储存其内，随后，在适当波长光局部照射后，光敏剂被激活，产生光敏反应，此过程中被激发的光敏剂会发生光动力学反应，从基态跃迁至激发态，在历经一个短暂的单重激发态后转变为存在期相对较长的三重激发态，当光敏剂由三重激发态返回基态的过程中将能量传递给组织中的氧分子，使其产生多种活性氧簇(ReactiveOxygenSpecies，ROS，包括单线态氧、氧自由基、羟自由基等)，进而对细胞内的蛋白质、核酸以及脂类等生物大分子产生破坏作用，使细胞结构和功能受到严重影响，从而导致肿瘤细胞凋亡和(或)死亡，起到治疗的作用。所以该过程具有明显的氧分子浓度依赖性，然而，乏氧却是肿瘤的一个显著特征，因此PDT的治疗效率会明显降低。光热治疗则是利用特定波长的光源照射病灶部位并激发光热制剂发生光化学反应，进而在病灶部位产生局部高温来诱导癌细胞凋亡或坏死。与PDT相比，PTT没有对环境中氧分子浓度的依赖性，然而PTT需要较高的光热制剂浓度和较高的激光强度激发，此外，PTT治疗过程中容易产生热休克蛋白导致治疗效率较低且容易复发。因此，为了克服上述氧分子浓度依赖性及单一光学治疗效率低下的问题，开发具有自携氧的PDT/PTT协同治疗体系具有重要意义。

技术实现思路

[0003]本专利技术目的是解决现有光学治疗技术中光动力治疗对肿瘤组织氧浓度依赖性大，光热治疗易复发以及单一光学疗法治疗效率低的问题，开发一种以金纳米笼为光热制剂并负载蒽内过氧化物作为自携氧型光敏复合纳米制剂的制备方法及在肿瘤光学治疗药物制备中的应用。该纳米制剂经单一近红外光(808nm)照射后，金纳米笼将光能转换为热能导致局部温度升高，进而诱导蒽内过氧化物释放活性氧来实现多肿瘤的光热/光动力联合治疗。本专利技术克服了单一光学疗法治疗效率低以及光热/光动力联合治疗需多光源激发、操作复杂的问题，进而提高了肿瘤治疗效率。
[0004]为了达到上述目的，本专利技术采用的技术方案：
[0005]一种单一波长近红外光激发自携氧型有机/无机复合纳米制剂的制备方法，具体步骤如下：
[0006]1)光热制剂的确定
[0007]本专利技术选择金纳米笼作为光热制剂。金作为一种稀有的贵金属，由于其具有显著的光学特性在催化、电子通讯及医疗诊断等领域发挥着重要的作用。其中，金纳米笼作为一类新的纳米结构，其优势是可控地合成不同的尺寸且易于修饰。此外，其具有空心的内部结构和多孔的壁，可以将药物装载到其内部。此外，所述光热制剂还可以用硫化铜或金纳米棒替换。
[0008]2)自携氧型光敏剂的确定
[0009]所述自携氧型光敏剂包括蒽内过氧化物衍生物EPO，还包括以蒽内过氧化物为母核经修饰变形后具有经加热会释放活性氧的蒽内过氧化物衍生物(如：蒽内过氧化物、9,10
‑
二苯基蒽内过氧化物等)。
[0010]所述的蒽内过氧化物衍生物在室温下的半衰期通常为数年，但当加热时，它们会通过环还原反应迅速分解，同时释放出单线态氧，释放出的单线态氧对细胞内的蛋白质、核酸以及脂类等生物大分子产生破坏作用，使细胞结构和功能受到严重影响，从而导致肿瘤细胞凋亡和/或死亡，达到肿瘤治疗的目的。
[0011]3)水溶性高分子(HPP)修饰物的确定
[0012]为了改善负载蒽内过氧化物金纳米笼的水溶性、稳定性及生物相容性，本专利技术选择带有叶酸配体和双巯基的聚乙二醇
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聚天冬氨酸共聚物(FA
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PEG
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P
ASP
‑
DHLA)作为金纳米笼的修饰物。
[0013]4)AuNCs/EPO/HPP复合纳米制剂(AENPs)的制备
[0014]通过配体交换法对负载蒽内过氧化物的金纳米笼进行修饰(AENPs)；
[0015]首先将步骤2)和3)所确定的蒽内过氧化物衍生物及水溶性高分子分别溶于二甲基亚砜DMSO中并混合均匀形成溶液A，然后将溶液A滴加至步骤1)确定的光热制剂金纳米笼水溶液中，待溶液A添加完毕后在黑暗室温条件下快速搅拌24
‑
48小时，随后利用透析方式除掉DMSO，经冷冻干燥后最终得到产品单一波长激发自携氧型有机/无机复合纳米制剂，并进行相关测试表征。
[0016]5)体外光热、光动力活性评价
[0017]光热性质评价：将复合纳米制剂均匀分散在去离子水中，在808nm的激光照射下，利用红外热像仪观测复合纳米粒子溶液的温度变化情况。
[0018]光动力性质评价：将复合纳米制剂均匀分散在去离子水中，加入一定浓度的苯并呋喃溶液作为活性氧检测探针，在808nm的激光照射下，利用UV
‑
vis吸收光谱监测混合溶液的紫外吸收强度变化。
[0019]本专利技术提供的金纳米笼负载单一近红外光激发自携氧型蒽内过氧化物衍生物纳米制剂，经单一波长(808nm)激发用于肿瘤的光热/光动力联合治疗，该策略可有效克服光动力疗法对肿瘤组织氧分子浓度的依赖性及单一光学疗法治疗效率地等问题。
[0020]本专利技术提供的金纳米笼负载自携氧型蒽内过氧化物衍生物纳米制剂可以拓展其在生物医学领域的应用，包括：光学治疗肿瘤药物制造中的应用；光声成像制剂制造方面的应用；用于疾病诊断制剂制造的应用。
[0021]本专利技术的优点和有益效果：
[0022]1)本专利技术选用蒽内过氧化物衍生物作为自携氧型光敏剂并负载于金纳米笼，可有
效克服光动力治疗对肿瘤组织中氧分子浓度的依赖性，改善光热/光动力联合治疗效率。
[0023]2)本专利技术利用水溶性高分子对负载蒽内过氧化物自携氧型光敏剂进行包覆并形成水溶性复合纳米制剂，该纳米制剂表现良好的光化学性质和无氧分子浓度依赖性，并且在单一近红外光激光(808nm)照射条件下表现良好的抑瘤效果，该专利技术作为新型的联合抗肿瘤纳米药物具有良好的应用前景。
附图说明
[0024]图1示出了金纳米笼(AuNCs)/自携氧光敏剂(EPO)/水溶性高分子(HPP)复合纳米制剂(AENPs)制备及在光热/光动力联合治疗中的应用示意图。
[0025]图2示出了巯基化蒽内过氧化物自携氧型光敏剂的合成路线图。
[0026]图3示出制备复本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种单一近红外光激发自携氧型纳米制剂的制备方法，其特征是步骤如下：1)光热制剂金纳米笼(AuNCs)的确定；2)自携氧型光敏剂蒽内过氧化物衍生物(EPO)的确定；3)水溶性高分子(HPP)修饰物的确定；选择带有叶酸配体和双巯基的聚乙二醇
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聚天冬氨酸共聚物(FA
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PEG
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P
ASP
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DHLA)作为金纳米笼的修饰物；4)AuNCs/EPO/HPP复合纳米制剂(AENPs)的制备首先将步骤2)和3)所确定的自携氧型光敏剂蒽内过氧化物衍生物及水溶性高分子分别溶于DMSO中并混合均匀形成溶液A，然后将溶液A滴加至步骤1)确定的光热制剂金纳米笼水溶液中，待溶液A添加完毕后在黑暗室温条件下快速搅拌24
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48小时，随...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵琳琳，王浪，陆燕，
申请(专利权)人：天津理工大学，
类型：发明
国别省市：