制备苯并咪唑化全物的方法技术

一种制备苯并咪唑化合物的方法，用乙酰氨基酚为原料，经醚化、硝化、水解、还原、闭环而制得，在硝化反应中不加水，在还原反应中，以价廉易得的碱金属硫化物代替昂贵的氯化亚锡，在闭环反应中采用了新的闭环剂Ｎ－甲氧羰基－Ｏ－甲基（乙基）异脲，且不需重结晶，解决了现有技术原料价昂难得，不适于工业化生产，产品收率低，操作工艺繁杂等不足，具有原料价廉易得，产品收率高，质量好，操作工艺简单，原材料成本低廉，无三废污染等优点。（*该技术在2012年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术提供了一种制备苯并咪唑化合物的方法，苯并咪唑化合物用作广谱驱虫药物，兼有杀菌作用。英国专利1.123.317号公开了一种合成方法将对乙酰氨基苯酚、乙醇、氢氧化钾、溴丙烷在氮气流下，回流3hr得到对丙氧基一乙酰苯胺，将对丙氧基一乙酰苯胺与AcOH、Ac2O和水的混合物，搅拌加热使溶解，在室温搅拌，到40℃产物开始产生沉淀，加入浓硝酸，用冰浴保持60～65℃10分钟，然后在15分钟内冷却到25℃，生成2-硝基-4-丙氧基-乙酰苯胺，2-硝基-4-丙氧基-乙酰苯胺在氮气流中用克莱森硷回流20分钟，水解脱去乙酰基得2-硝基-4-丙氨基苯胺，2-硝基-4-丙氧基苯胺在盐酸溶液中，用氯化亚锡于100～105℃还原10分钟得4-丙氧基-邻苯二胺;4-丙氧基-邻苯二胺与闭环剂2-甲基-2-异硫脲硫酸酯，氯甲酸甲酯反应得5-丙氧基-2-苯并咪唑氨基甲酸甲酯粗品，用二甲基亚砜重结晶，然后用乙醇洗涤得纯品，反应式如下 上述方法中，硝化时加水，这对反应不利，因为1、硝化反应伴随着水的生成，加水不利于硝化产物的生成;2、硝化反应中加水使硝酸浓度降低，随着硝酸浓度的降低，其氧化作用加强，硝化能力减弱;3、醋酐和浓硝酸混合后生成硝酸乙酰，为一强硝化剂，反应速度快，且无水生成，加入水后，失去了加醋酐的作用。在闭环反应中，用2-甲基-2-异硫脲硫酸酯和氯甲酸甲酯闭环，操作烦杂，闭环效果差，收率低，仅23.8%。本专利技术的目的在于克服现有技术的不足而提供一种制备苯并咪唑化合物的方法。本专利技术的技术实施方案是用对乙酰氨基酚，碱金属氢氧化物和溴代烷在乙醇中回流生成对烷氧基-乙酰氨基酚(Ⅰ)，(Ⅰ)在AcOH和Ac2O存在下滴加浓硝酸升温至60～100℃，反应10分钟以上，生成2-硝基-4烷氧基-乙酰苯胺(Ⅱ)，对烷氧基-乙酰氨基酚与浓硝酸的克分子比为1∶1～2;2-硝基-4-烷氧基-乙酰苯胺用克莱森碱回流水解脱去乙酰基得2-硝基-4-烷氧基-苯胺(Ⅲ)，(Ⅲ)和碱金属硫化物(包括二硫化物或多硫化物)在乙醇中回流，生成4-烷氧基-邻苯二胺，回流时间1小时以上，最好是1～5小时，(Ⅲ)和碱金属硫化物的克分子比为1∶1～6，蒸去乙醇，加水，用氯仿抽提，得4-烷氧基-邻苯二胺氯仿液(1Ⅴ)，(1Ⅴ)与N-甲氧羰基-o-甲基(或乙基)异脲在CHCl3，AcOH中回流生成5-烷氧基-2-苯并咪唑氨基甲酸甲酯(Ⅴ)，(1Ⅴ)与N-甲氧羰基-o-甲基-(乙基)异脲的克分子比为1∶0.8～2，回流时间1小时以上，最好是1.5～10小时。反应方程式如下 R为1～5个碳原子的烷基。本专利技术的一个特征是在硝化反应中，不加水，提高了硝化反应收率7%。本专利技术的另一个特征是在还原反应中用价廉易得的碱金属硫化物(二硫化物、多硫化物)代替昂贵的氯化亚锡作还原剂。本专利技术的另一个特征是在闭环反应中，使用了新型的闭环剂N-甲氧羰基-o-甲基(乙基)异脲，且不需用二甲基亚砜重结晶。本专利技术与现有技术相比具有改进了生产工艺，使硝化反应收率提高了7%，使用了价廉易得的原料，适于工业化生产;选择了新型的闭环剂，闭环效果好，简化了操作工艺，降低了生产成本，使产品收率和质量大为提高，闭环收率达60～80%，整个反应过程中，基本无三废污染等优点。附图为本专利技术的工艺流程示意图。下面结合本专利技术的工艺流程示意图和实施例进一步说明本专利技术的制备方法。实施例1151g对乙酰氨基酚，750ml乙醇和56gKoH混合，室温搅拌溶解，加入正一溴丙烷123g，升温，回流2小时，冷至0～5℃，加水1000ml，析出白色结晶，室温真空干燥，得4-丙氧基-乙酰苯胺(Ⅰ)，收率91.2%，mP120～122℃。46.3g(Ⅰ)加冰乙酸60ml，乙酸酐20ml，混合搅拌加热溶解。在室温搅拌，降至室温，加浓硝酸20ml，于60～65℃搅拌20分钟，用冰浴控制，加水稀释，降温析出黄色结晶，过滤、室温真空干燥，得2-硝基-4-丙氧基-乙酰苯胺(Ⅱ)收率86%，mp89～90℃。45g(Ⅱ)用克莱森碱回流20分钟，水解得棕褐色溶液，降温，析出红色结晶，过滤，水洗室温干燥得2-硝基-4-丙氧基-苯胺(Ⅲ)，收率98%mp93.5～94.5℃。19g(Ⅲ)加110ml乙醇搅拌升温溶解，加入80gNa2s、9H2o，回流反应1小时，蒸去乙醇，降温加水搅拌用氯仿提取，分出氯仿层，加适量冰乙酸及20mlN-甲氧羰基-o-甲基异脲，升温，回流反应一定时间，用板层检查反应终点。蒸去氯仿，降温，加适量乙醇搅拌下加氨水调pH6～7，析出，白色结晶，过滤，用乙醇泡洗一次，抽干取出。P2O5上真空干燥得类白色针状结晶，5-丙氧基-2-苯并咪唑氨基甲酸甲酯，收率67.15%，mp229.5～230.50℃(分解)。实施例2，151g对乙酰氨基酚，750ml乙醇和40gNaoH混合，室温搅拌溶解，加入正一溴丙烷123g，升温回流4小时，冷至0～5℃，加水1000ml，析出白色结晶，室温真空干燥，得4-丙氧基-乙酰苯胺(Ⅰ)，收率89%mp120～122℃。46.3Ⅰ加冰乙酸30ml乙醋酐20ml，混合，搅拌加热溶解。在室温搅拌，降至室温，加浓硝酸30ml，用冰浴控制，于60～65℃搅拌10分钟。加水稀释，降温析出黄色结晶，过滤，室温真空干燥，得2-硝基-4-丙氧基-乙酰苯胺(Ⅱ)，收率86.6%，mp89～90℃。49g(Ⅱ)加甲醇100ml，水25ml，氢氧化钠25g，搅拌加热回流30分钟水解，得棕褐色溶液，降温，析出红色结晶，过滤，水洗，室温干燥得2-硝基-4-丙氧基-苯胺(Ⅲ)，收率94.5%，mp93.5～94.5℃。35.5g(Ⅲ)加200ml乙醇，搅拌升温溶解，加入234gNa2S.9H2o回流反应3小时，蒸去乙醇，降温，加水搅拌，用氯仿提取，分出氯仿层，加适量冰乙酸及60mlN-甲氧羰基-o-甲基异脲，升温，回流反应一定时间，用板层检查反应终点。蒸去氯仿降温，加适量乙醇搅拌下加氨水调pH6～7，析出结晶，过滤，用乙醇泡洗一次，抽干，P2O5上真空干燥，得类白色针状结晶，5-丙氧基-2-苯并咪唑氨基甲酸甲酯，收率62.08%，mp229.5～230.5℃(分解)。实施例3，151g对乙酰氨基酚，750ml乙醇和40gNaoH混合，室温搅拌溶解，加入溴乙烷123g，升温回流4小时，冷至0～5℃，加水1000ml析出类白色结晶，室温真空干燥，得4-乙氧基-乙酰苯胺(Ⅰ′)，收率89%。46.3g(Ⅰ′)加冰乙酸30ml乙醋酐20ml，混合，搅拌加热溶解，室温搅拌，降于室温加浓硝酸30ml，用冰浴控制，于80～85℃搅拌30分钟。加水稀释，降温析出黄色结晶，过滤，室温真空干燥得2-硝基-4-乙氧基-乙酰苯胺(Ⅱ′)。收率86.6%。49g(Ⅱ′)加甲醇100ml，水25ml，氢氧化钠25g，搅拌加热回流30分钟水解得棕褐色溶液，降温析出红色结晶，过滤，水洗、室温干燥，得2-硝基-4-乙氧基-苯胺(Ⅲ′)。收率94.5%。19(Ⅲ′)，20ml水及12gNa2S2，升温至150℃，加压(1.5kg/cm2)反应16小时，降温，加水，用氯仿提取，分出氯仿层，加适量冰乙酸及20mlN-甲氧羰基-o-乙基异脲。升温，回流反应一定时间，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备苯并咪唑化合物的方法，包括以对乙酰氨基酚为原料，用溴代烷醚化，得到对烷氧基－乙酰氨基酚＊＊＊（Ⅰ），Ｒ为１～５个碳原子烷基；将（Ⅰ）硝化，得到２－硝基－４－烷氧基－乙酰苯胺＊＊＊（Ⅱ）；（Ⅱ）用克莱森碱水解得到２－硝基－４－烷氧基－苯胺＊＊＊（Ⅲ），（Ⅲ）再经还原，生成４－烷氧基邻苯二胺＊＊＊（Ⅳ），（Ⅳ）经闭环而制得，其特征在于：闭环反应是（Ⅳ）与闭环剂Ｎ－甲氧羰基－Ｏ－甲基（乙基）异脲ＨＮ＝Ｃ－（ＯＣＨ↓［３］）ＮＨＣＯＯＣＨ↓［３］，在ＣＨＣｌ↓［３］ＡｃＯＨ中回流，时间１小时以上，而得到５－烷氧基－２－苯并咪唑氧基甲酸甲酯＊＊＊（Ⅴ），（Ⅳ）与Ｎ－甲氧羰基－Ｏ－甲基（乙基）异脲的克分子比为１∶０．８～２。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：姚华，郭建新，吴翠红，
申请(专利权)人：湖北制药厂，
类型：发明
国别省市：42[中国|湖北]