一种腺苷受体伴随开放血脑屏障的纳米药物、其制备方法及对抗神经毒剂中毒的用途技术

本发明专利技术属于医药领域，具体涉及一种针对脑部疾病的纳米药物，尤其针对急性脑中毒救治的相关药物。该药物由磷脂酰丝氨酸形成的球状纳米颗粒装载乙酰胆碱酯酶重活化剂并辅以腺苷受体激动剂组成。其能有效透过血脑屏障向中枢神经系统迅速释放药物，对乙酰胆碱酯酶的重活化率高，制备简便，可用于快速救治中枢神经系统有机磷化合物中毒。本发明专利技术还涉及该纳米药物的制备方法及用途。的制备方法及用途。的制备方法及用途。

【技术实现步骤摘要】
一种腺苷受体伴随开放血脑屏障的纳米药物、其制备方法及对抗神经毒剂中毒的用途


[0001]本专利技术属于医药领域，具体涉及一种针对脑部疾病的纳米药物，还涉及该纳米药物的制备方法及其对抗脑部中毒救治的用途。

技术介绍

[0002]神经性毒剂中毒救治是防化医学领域的难点问题。其主要措施之一是重活化，即恢复被抑制的乙酰胆碱酯酶的活性。这类可恢复乙酰胆碱酯酶的活性与功能的药物简称为重活化剂。例如对于梭曼(Soman，化学名：甲氟膦酸特己酯)中毒，目前临床普遍应用的重活化剂为氯解磷定、双复磷等对其都没有较好的重活化效果；尽管以HI
‑
6为代表的双季胺单肟类重活化剂在外周对抗梭曼中毒具有良好效果，但由于其分子具有强亲水性且带正电荷，所以这类重活化剂难以穿透血脑屏障(BBB)，无法有效使中枢乙酰胆碱酯酶的重活化。
[0003]血脑屏障(blood
‑
brain barrier,BBB)是中枢神经系统(central nervous system，CNS)中至关重要的屏障结构，它严格控制从血液与脑组织之间的物质交换，以维持大脑内稳态。脑微血管内皮细胞(brain microvascular endothelial cells,BMECs)，周细胞(pericytes)，星形胶质细胞(astrocyte cells)是构成血脑屏障中的主要细胞。细胞极低的胞吞作用限制了物质的跨细胞转运途径而细胞间的紧密连接(tight junction，TJ)限制了细胞旁转运途径，同时还存在活跃的外排作用，这都使得各类物质穿越血脑屏障进入脑中变的十分困难。
[0004]为使药物高效穿透血脑屏障进入中枢，很多研究尝试通过改变分子所带电荷、提高亲脂性等方式来达到目的。但是，改变分子结构的步骤繁琐，且可能影响药物分子与靶点的结合，导致其无法发挥药效。因此，分子改构的方式目前不易攻克中枢给药这一难点。
[0005]纳米递送系统的出现则开辟出了一条新的道路。它有着较高的载药率，较好的生物相容性，以及可以实现靶向性的特点而被科学家们广泛研究。现有的治疗中枢神经系统疾病的纳米药物虽能有效携带药物分子穿透血脑屏障进入中枢，但大多是以治疗脑部肿瘤等为目标的缓释型纳米结构。然而神经性毒剂一旦进入体内，会立即导致大量乙酰胆碱酯酶失活，使得乙酰胆碱过量蓄积，胆碱能神经系统功能随之出现紊乱，进而出现中枢神经系统损伤甚至死亡。因此，神经性毒剂中毒救治的时间窗口非常窄，救治药物能快速在中枢系统释放以发挥疗效是中毒救治的关键。但目前仍缺乏能穿透血脑屏障并迅速释药的纳米药物。同时，绝大多数中枢靶向纳米药物，是通过对纳米颗粒进行修饰以实现靶向作用。但这种方式不仅需要较多的添加剂、偶联剂等，还需要苛刻的合成条件，这使得药物的制备过程十分复杂繁琐。例如携带药物的纳米多孔硅球需在强碱条件下高温反应，合成步骤多、耗时长。基于以上原因，现有的纳米药物大部分成药性差，不利于药物的中试、放大。
[0006]目前，也有部分研究者希望通过开放血脑屏障的策略使纳米颗粒能够高效穿过血脑屏障。在已有的文献报道中，可将开放血脑屏障的方式主要有以下几类：高渗溶液，主要是甘露醇，通过升高渗透压来提高通过血脑屏障的效率；超声，可以干扰血脑屏障的完整性
来提高通过的效率；药物调节，通过调节脑微血管内皮细胞间的紧密连接或者增加胞吞来提高通过效率。根据文献报道，脑微血管内皮细胞上高表达腺苷受体，而激活这种受体可以下调细胞间的紧密连接蛋白从而提高血脑屏障的通透性，并且它起效快，可恢复。我们的工作就是利用腺苷受体这种特性来提高纳米颗粒通过血脑屏障的效率，只需要将两者简单混合就可以达到中枢递送药物的目的。制剂的制备过程十分简单，这在后续药物的大规模生产时也十分有优势。

技术实现思路

[0007]本专利技术目的之一在于提供一种针对脑部疾病的纳米药物，其采用球状的磷脂酰丝氨酸类材料(例如POPS)为载体装载乙酰胆碱酯酶重活化剂制成纳米颗粒，利用腺苷受体激动剂(NECA)开放血脑屏障，提高纳米颗粒进入脑组织的效率。其能有效穿透血脑屏障并在中枢迅速释放药物，对乙酰胆碱酯酶的重活化率高，成药性好，性能稳定，安全可靠，制备简便。所述的脑部疾病是指脑部中毒救治，更进一步为神经毒剂为代表的有机磷毒剂中毒救治。本专利技术又一目的在于提供了该纳米药物的制备方法及用途，该方式简便易操作，利于药物的中试、放大。
[0008]为实现上述目的，本专利技术第一方面涉及一种纳米药物，其以球状的磷脂酰丝氨酸类材料为载体混合腺苷受体激动剂，所述载体内含有乙酰胆碱酯酶重活化剂。
[0009]本专利技术第一方面的一些实施方式中，“球状”指圆球形或类似圆球形。
[0010]本专利技术第一方面的一些实施方式中，所述磷脂酰丝氨酸类材料选自1
‑
棕榈酰基
‑2‑
油酰基磷脂酰丝氨酸(POPS)、二棕榈酰磷脂酰胆碱(DPPC)等。
[0011]本专利技术第一方面的一些实施方式中，“含有”指载体内装填有或包裹有乙酰胆碱酯酶重活化剂。
[0012]本专利技术第一方面的一些实施方式中，所述乙酰胆碱酯酶重活化剂为有机磷化合物(例如梭曼)中毒的乙酰胆碱酯酶的重活化剂。
[0013]本专利技术第一方面的一些实施方式中，所述乙酰胆碱酯酶重活化剂为双季胺单肟类重活化剂。
[0014]本专利技术第一方面的一些实施方式中，所述乙酰胆碱酯酶重活化剂选自酰胺磷定(HI
‑
6)和氯解磷定(2
‑
PAM)，更优选为酰胺磷定(HI
‑
6)。
[0015]本专利技术第一方面的一些实施方式中，所述腺苷受体激动剂选自5'
‑
N
‑
乙基酰胺基腺苷(NECA)。
[0016]本专利技术第一方面的一些实施方式中，所述纳米药物的平均粒径为80～200nm，优选为100～200nm，例如110nm、120nm、130nm、140nm、150nm、160nm、170nm、180nm。
[0017]本专利技术第一方面的一些实施方式中，球状的载体由双分子层环绕形成，其中，内分子层为亲水性，外分子层为疏水性。
[0018]本专利技术第二方面涉及一种制备纳米药物的方法，包括如下步骤：
[0019](1)将磷脂酰丝氨酸类材料的溶液中的有机溶剂旋转蒸发掉，得到膜；
[0020](2)将乙酰胆碱酯酶重活化剂的溶液与膜以1:6.5～10(ml/mg)(例如1:7.5ml/mg、1:8ml/mg、1:10ml/mg)的比例混合，得到混合物；
[0021](3)在不低于磷脂酰丝氨酸类材料相变温度的温度下，将所述混合物通过脂质体
挤出器往复挤压5～40次(优选为10～30次，例如11次、13次、15次、16次、17次、18次、20次、22次、25次、28次、35次)，得到纳米药物；其中，所述脂质体挤出器中聚碳酸酯膜的孔径为80～200nm(优选为100～200nm，例如110nm、120nm、130nm、1本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种针对脑部疾病的纳米药物，由纳米颗粒和腺苷受体激动剂混合制成；其中纳米颗粒为球形，包括载体以及载体内材料，其中载体包括磷脂酰丝氨酸类材料，载体内含有乙酰胆碱酯酶重活化剂。2.根据权利要求1所述的纳米药物，其中，所述磷脂酰丝氨酸材料选自为1
‑
棕榈酰基
‑2‑
油酰基
‑
sn
‑
甘油
‑3‑
磷酸
‑
L
‑
丝氨酸(POPS)、1,2
‑
双十六酰基
‑
sn
‑
甘油
‑3‑
磷酰胆碱(DPPC)中的一种或几种。3.根据权利要求1所述的纳米药物，其中，所述腺苷受体激动剂选自5'
‑
N
‑
乙基酰胺基腺苷(NECA)。4.根据权利要求1所述的纳米药物，其中，所述乙酰胆碱酯酶重活化剂选自酰胺磷定(HI
‑
6)、氯解磷定(2
‑
PAM)中的一种或几种。5.根据权利要1
‑
4中任一项所述的纳米药物，其中，所述纳米药物的平均粒径为80～200nm。6.一种制备如权利要求1
‑
5中任一项所述纳米药...

【专利技术属性】
技术研发人员：王永安，杨军，章子男，王淋，黄丽娟，曹文缤，隋昕，骆媛，
申请(专利权)人：中国人民解放军军事科学院军事医学研究院，
类型：发明
国别省市：