喜树碱衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供一种新型喜树碱衍生物类化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体或前药，及其制备方法和用途，所述化合物具有式(I)所示结构，其具有较好的抗癌活性。其具有较好的抗癌活性。其具有较好的抗癌活性。

【技术实现步骤摘要】
喜树碱衍生物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及医药领域，具体涉及一系列结构新颖的喜树碱衍生物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]喜树碱(Camptothecin，CPT)最初由美国科学家Wall和Wani从中国植物喜树中提取得到的天然产物，喜树碱，是一种水不溶性、具有细胞毒性的喹啉类生物碱，具有广谱的抗肿瘤活性。其作用机制被认为是结合到拓扑异构酶Top1和DNA形成复合物，抑制Top1活性，阻断DNA复制和蛋白质的合成，从而导致细胞凋亡。喜树碱对胃癌、食管癌、贲门癌、结肠癌、直肠癌、原发性肝癌、急性和慢性粒细胞性白血病、绒毛膜上皮癌、肺癌、膀胱癌等都具有显著的疗效。尽管其具有优异的抗肿瘤活性，至今只有2个喜树碱类化合物在全球范围内被开发成抗肿瘤药物，即可用于肠癌和小细胞肺癌(SCLC)的伊立替康(Irinotecan)以及可用于肺癌和卵巢癌的托泊替康(Topotecan)，而另一个喜树碱衍生物贝洛替康(Belotecan)只在韩国被批准用于SCLC和卵巢癌的治疗。喜树碱由于其具有的细胞毒性、难溶性以及耐药性，阻碍了其被更广泛地应用于肿瘤的治疗对其产生耐药性。
[0003]因此，开发低毒性、水溶性和抗耐药性的喜树碱衍生物类药物具有必要性和广阔的应用价值。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的在一提供一种结构新颖的的具有抗癌活性的喜树碱衍生物。
[0005]本专利技术的一方面，提供一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或前药：
[0006][0007]式中，
[0008]R为
‑
CH2NR1R2，其中，R1和R2各自独立地选自氢、羟基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、C3‑
C6环烷基、4至8元杂环烷基、4至8元芳基或
‑
NR
a
R
b
，所述C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、C3‑
C6环烷基、4至8元杂环烷基、4至8元芳基或
‑
NR
a
R
b
任选地被选自卤素、羟基、氨基、羧基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6烷氧羰基、
‑
O
‑
(C1‑
C3烷基)
‑
NR
a
R
b
或4至8元杂环烷基的取代基取代，条件是，R1、R2不同时为氢或甲基；或，
[0009]R1、R2和与其相连的N原子共同形成4至8元环烷基、4至8元杂环烷基、4至8元芳基或9至12元氮杂螺环烷基，所述4至8元环烷基、4至8元杂环烷基、4至8元芳基或9至12元氮杂螺环烷基任选地被选自羟基、氨基、羧基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6烷氧羰基、C1‑
C3烷基、C1‑
C3烷氧基、
‑
O
‑
NH2、
‑
NR
a
R
b
或
‑
C(O)R
c
的取代基取代；或，
[0010]R、其邻位的羟基及其相连的苯环上的C原子共同形成4至8元杂环烷基，所述4至8元杂环烷基任选地被选自C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、C3‑
C6环烷基、4至8元杂环烷基、
‑
NR
a
R
b
或4至8元杂环烷基的取代基取代，所述C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、C3‑
C6环烷基、4至8元杂环烷基、
‑
NR
a
R
b
或4至8元杂环烷基任选地被选自卤素、羟基、氨基、羧基、C1‑
C6烷氧基或C1‑
C6烷氧羰基的取代基取代，条件是，R1、R2至少有一个为H。
[0011]R
a
和R
b
各自独立地选自H、C1‑
C6烷基或C1‑
C6烷氧羰基。
[0012]R
c
选自氨基、C1‑
C3烷基、C1‑
C3烷氧基、C3‑
C6环烷基或羟基取代的C1‑
C3烷基。
[0013]在一实施方案中，式(I)化合物中，R为
‑
CH2NR1R2，其中，R1和R2各自独立地选自氢、羟基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、C3‑
C6环烷基、4至8元杂环烷基或
‑
NR
a
R
b
；所述C1‑
C6烷基任选地被选自卤素、羟基、氨基、羧基、C1‑
C6烷氧羰基、
‑
O
‑
(C1‑
C3烷基)
‑
NR
a
R
b
或4至8元杂环烷基的取代基取代；其中，所述C3‑
C6环烷基或4至8元杂环烷基任选地被选自羟基、C1‑
C3烷氧基或C1‑
C6烷氧羰基的取代基取代，条件是，R1、R2不同时为氢或甲基；或，
[0014]R1、R2和与其相连的N原子共同形成4至8元杂环烷基或9至12元氮杂螺环烷基，所述4至8元杂环烷基任选地被选自羟基、氨基、羧基、C1‑
C6烷氧羰基、C1‑
C3烷基、C1‑
C3烷氧基、
‑
O
‑
NH2或
‑
C(O)R
c
的取代基取代；或，
[0015]R、其邻位的羟基及其相连的苯环上的C原子共同形成4至8元杂环烷基，所述4至8元杂环烷基任选地被选自卤素取代的C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基或4至8元杂环烷基的取代基取代，条件是，R1、R2至少有一个为H。
[0016]在一实施方案中，R
a
和R
b
各自独立地选自H、甲基或叔丁氧羰基。
[0017]在一实施方案中，R
c
选自氨基、C1‑
C3烷基、C1‑
C3烷氧基、C3‑
C6环烷基或羟基取代的C1‑
C3烷基。
[0018]在一实施方案中，式(I)化合物中，R为
‑
CH2NHR1，R1选自氢、羟基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、C3‑
C6环烷基、4至8元杂环烷基或
‑
NR
a
R
b
，所述C1‑
C6烷基任选地被选自卤素、羟基、氨基、羧基、C1‑
C6烷氧羰基、
‑
O
‑
(C1‑
C3烷基)
‑
NR
a
R
b
或4至8元杂环烷基的取代基取代，所述C3‑
C6环烷基或4至8元杂环烷基本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或前药：式中，R为
‑
CH2NR1R2，其中，R1和R2各自独立地选自氢、羟基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、C3‑
C6环烷基、4至8元杂环烷基、4至8元芳基或
‑
NR
a
R
b
，所述C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、C3‑
C6环烷基、4至8元杂环烷基、4至8元芳基或
‑
NR
a
R
b
任选地被选自卤素、羟基、氨基、羧基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6烷氧羰基、
‑
O
‑
(C1‑
C3烷基)
‑
NR
a
R
b
或4至8元杂环烷基的取代基取代，条件是，R1、R2不同时为氢或甲基；或，R1、R2和与其相连的N原子共同形成4至8元环烷基、4至8元杂环烷基、4至8元芳基或9至12元氮杂螺环烷基，所述4至8元环烷基、4至8元杂环烷基、4至8元芳基或9至12元氮杂螺环烷基任选地被选自羟基、氨基、羧基、C1‑
C6烷氧基、C1‑
C6烷氧羰基、C1‑
C3烷基、C1‑
C3烷氧基、
‑
O
‑
NH2、
‑
NR
a
R
b
或
‑
C(O)R
c
的取代基取代；或，R、其邻位的羟基及其相连的苯环上的C原子共同形成4至8元杂环烷基，所述4至8元杂环烷基任选地被选自C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、C3‑
C6环烷基、4至8元杂环烷基、
‑
NR
a
R
b
或4至8元杂环烷基的取代基取代，所述C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、C3‑
C6环烷基、4至8元杂环烷基、
‑
NR
a
R
b
或4至8元杂环烷基任选地被选自卤素、羟基、氨基、羧基、C1‑
C6烷氧基或C1‑
C6烷氧羰基的取代基取代，条件是，R1、R2至少有一个为H；R
a
和R
b
各自独立地选自H、C1‑
C6烷基或C1‑
C6烷氧羰基；R
c
选自氨基、C1‑
C3烷基、C1‑
C3烷氧基、C3‑
C6环烷基或羟基取代的C1‑
C3烷基。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或前药，其中，R为
‑
CH2NR1R2，R1和R2各自独立地选自氢、羟基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、C3‑
C6环烷基、4至8元杂环烷基或
‑
NR
a
R
b
，所述C1‑
C6烷基任选地被选自卤素、羟基、氨基、羧基、C1‑
C6烷氧羰基、
‑
O
‑
(C1‑
C3烷基)
‑
NR
a
R
b
或4至8元杂环烷基的取代基取代，所述C3‑
C6环烷基或4至8元杂环烷基任选地被选自羟基、C1‑
C3烷氧基或C1‑
C6烷氧羰基的取代基取代，条件是，R1、R2不同时为氢或甲基；或，R1、R2和与其相连的N原子共同形成4至8元杂环烷基或9至12元氮杂螺环烷基，所述4至8元杂环烷基任选地被选自羟基、氨基、羧基、C1‑
C6烷氧羰基、C1‑
C3烷基、C1‑
C3烷氧基、
‑
O
‑
NH2或
‑
C(O)R
c
的取代基取代；或，R、其邻位的羟基及其相连的苯环上的C原子共同形成4至8元杂环烷基，所述4至8元杂环烷基任选地被选自卤素取代的C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基或4至8元杂环烷基的取代基取代，条件是，R1、R2至少有一个为H；优选地，R
a
和R
b
各自独立地选自H、甲基或叔丁氧羰基；优选地，R
c
选自氨基、C1‑
C3烷基、C1‑
C3烷氧基、C3‑
C6环烷基或羟基取代的C1‑
C3烷基。3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或前药，其中，R为
‑
CH2NHR1，R1选自氢、羟基、C1‑
C6烷基、C1‑
C6烷氧基、C3‑
C6环烷基、4至8元杂环烷基或
‑
NR
a
R
b
，所述C1‑
C6烷基任选地被选自卤素、羟基、氨基、羧基、C1‑
C6烷氧羰基、
‑
O
‑
(C1‑
C3烷基)
‑
NR
a
R
b
或4至8元杂环烷基的取代基取代，所述C3‑
C6环烷基或4至8元杂环烷基任选地被选自羟基、C1‑
C3烷氧基或C1‑
C6烷氧羰基的取代基取代，条件是，R1不为氢；或，R、其邻位的羟基及其相邻的苯环上的C原子共同形成4至8元杂环烷基，所述4至8元杂环烷基任选地被选自卤素取代的C1‑
C6烷基、C3‑
C6环烷基或4至8元杂环烷基的取代基取代；优选地，R
a
和R
b
各自独立地选自H、甲基或叔丁氧羰基。4.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体或前药，其中，R1和R2各自独立地选自氢、羟基、氨基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、三氟乙基、环丙基、
‑
(CH2)2OH、
‑
(CH2)2‑4NH2、
‑
CH(CH3)C(O)OH、
‑
CH(CH3)CH2OCH3、
‑
CH(CH3)CH2OH、
‑
(CH2)2CH3、
‑
NHBoc、
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：黄云生，任冰涛，范婉格，李耀武，汪小蓓，李德亮，代青，张来国，张世一，徐振江，
申请(专利权)人：杭州爱科瑞思生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：