多肽PD-DP-005在制备治疗肺部疾病药物中的应用及其药物制造技术

本发明专利技术提供了多肽PD

【技术实现步骤摘要】
多肽PD
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DP
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005在制备治疗肺部疾病药物中的应用及其药物


[0001]本专利技术属于生物医药
，具体涉及多肽PD
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DP
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005在制备治疗肺部疾病药物中的应用及其药物。

技术介绍

[0002]近年来，大量的动物和临床实验研究以证明中性粒细胞弹性蛋白酶（Neutrophil Elastase，NE）在肺部疾病的发病机理中扮演关键作用。人中性粒细胞弹性蛋白酶是一种由中性粒细胞表达的29 kDa丝氨酸蛋白酶，在吞噬过程中分泌到吞噬体中，或在中性粒细胞激活时中性粒细胞坏死期间释放。在生理条件下，NE的活性受到丝氨酸蛋白酶抑制剂、α1
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抗胰蛋白酶、分泌性白细胞蛋白酶抑制剂和弹性蛋白等几种内源性抑制剂的严格控制。一旦失控， NE会导致慢性阻塞性肺病、支气管扩张、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征和肺纤维化等严重疾病。人类特发性肺纤维化（IPF）是一种高度致命的疾病，虽然我们对IPF 的病理生理学和 IPF 潜在疗法的理解有了显着的发展，但疾病进展仍未停止，也无法治愈。为了稳定疾病、改善症状、逆转这种毁灭性疾病，应该找到新的有效疗法来解决主要未满足的需求。因此，通过外源弹性蛋白酶抑制剂改善弹性蛋白酶与其内源性抑制剂的失衡，减少细胞因子和生长因子加工成活性形式从而达到治疗肺纤维化效果已成为的重要靶标。
[0003]目前，越来越多的研究证明弹性蛋白酶抑制剂可以用于治疗肺部炎症性疾病，日本OnoSokki公司开发的小分子弹性蛋白酶抑制剂西维来司钠（Sivelestat）是全球首个治疗伴有全身性炎症反应综合征的急性肺损伤药物。但是西维来司钠的N
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磺酰基与NE的Ser
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195 位点会发生不可逆共价结合形成酰基酶复合物，往往会造成较严重的副作用。Polypher 公司开发的多肽弹性蛋白酶抑制剂POL6014已在CF 临床前I期试验中发现具有较高的安全性和耐受性，目前正在IIa/ IIb 期随机、安慰剂对照和双盲研究中评估对CF患者的治疗效果。POL6014对其他中性粒细胞相关性肺病，如非囊性纤维化支气管扩张症，或罕见疾病，如α1
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anti
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trypsin缺乏症也有治疗作用。然而，当前国内针对弹性蛋白酶治疗肺纤维化疾病的药物，不管在天然多肽还是小分子弹性蛋白酶抑制剂方面都罕见报道。
[0004]目前临床上主要以吡非尼酮作为抗纤维化药物用于肺纤维化的治疗。吡非尼酮由日本盐野义于2008 年上市，已获得美国食品药品监督管理局批准，是第一个通过重复、随机、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验证明对特发性肺纤维化( IPF) 有一定疗效的药物。该药物每次需在高剂量的维持下才起到一定的治疗效果，但是长期使用下出现明显的胃肠道症状、对日光或紫外线灯的皮肤反应、肝功能酶学指标的显著改变和体重减轻等现象，必须根据临床症状减少用量或者停止用药，在症状减轻后，才能逐步增加给药量继续肺纤维化的治疗。其它类型治疗药物同样存在类似的毒副作用，暂时未能得到有效解决。
[0005]专利CN201810571432.6公开了弹性蛋白酶抑制剂LNSP
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I及其应用，弹性蛋白酶抑制剂LNSP
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I的氨基酸序列如下：CPQVCPAIYQPVFDEFGRMYSNSCEMQRARCLRG，证明了LNSP
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I具有明显的镇痛效果。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的在于，针对现有技术的上述不足，提供了多肽PD
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DP
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005制备治疗肺部疾病药物中的应用及其药物，在动物疾病模型中将低浓度多肽PD
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005用于抑制弹性蛋白酶活性，大幅减少肺部炎症细胞浸润，显著降低炎症因子释放，快速缓解肺纤维化症状达到治疗效果，同时减轻疾病负荷，毒副作用小，具备恢复自身体重的疗效。
[0007]为实现上述目的，本专利技术采用如下的技术方案：本专利技术的第一目的是多肽PD
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005及其药学上可接受的盐在制备治疗肺部疾病药物中的应用，所述多肽PD
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DP
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005选自如SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列CPQVCPAIYQPVFDEFGRMYSNSCEMQRARCLRG，还包含如下仅选自2、3、6、9、14、18和25的序列位置处的单个氨基酸或多个氨基酸替换的类似物：X1 选自Gln 、His 、Val 、Gly 和Ieu中的任一种；X3选自极性和中性氨基酸，优选地，X3选自Asn 、Ser 和Met中的任一种；X6选自非极性疏水性氨基酸，优选地，X6选自Val 、Gly和Ieu L中的任一种；X9选自Phe 和Trp中的任一种；X14选自Glu 、His 和Lys中的任一种；X18选自Glu 、His 和Lys 中的任一种；X25选自His 、Lys 和Arg中的任一种。
[0008]进一步的，所述多肽PD
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DP
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005含有两对二硫键，分别是第1位Cys与第31位Cys配对,第5位 Cys与第24位 Cys配对。
[0009]进一步的，所述的肺部疾病包括肺损伤、慢阻肺、肺纤维化和肺部炎症。
[0010]进一步的，所述药物还包括可接受的药用辅料。需要的时候，在上述药物中还可以加入一种或多种药学上可接受的药用辅料，包括药学领域常规的稀释剂、赋形剂、填充剂、粘合剂、湿润剂、崩解剂、吸收促进剂、表面活性剂、吸附载体、润滑剂等。
[0011]进一步的，所述药物的剂型为药学上可接受的剂型。
[0012]进一步的，所述药物的剂型为口服剂型、注射剂型、吸入剂型和舌下剂型中的任意一种。如冻干粉针注射剂、吸入气雾剂、吸入喷雾剂、吸入粉雾剂、吸入液体制剂、口服溶液剂、口服混悬剂、口服乳剂、普通片剂、分散片、咀嚼片、泡腾剂、胶丸剂、胶囊、口服液、颗粒剂、缓控释制剂等本领域技术人员熟知的剂型，本专利技术对此并无限定。
[0013]本专利技术的第二个目的是提供一种抗肺损伤药物，所述抗肺损伤药物的唯一有效活性成分为上述的多肽PD
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005或其药学上可接受的盐，所述多肽PD
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005在抗肺损伤药物中的有效剂量为：将成人体重标准设置为60kg，则成人有效剂量为每天4.86mg~77.76mg。
[0014]本专利技术的第三个目的是提供一种抗慢阻肺药物，所述抗慢阻肺药物的唯一有效活性成分为上述的多肽PD
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005或其药学上可接受的盐，所述多肽PD
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005在抗慢阻肺药物中的有效剂量为：将成人体重标准设置为60kg，则成人有效剂量为每天4.86mg~77.76mg。
[0015]本专利技术的第四个本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.多肽PD
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DP
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005及其药学上可接受的盐在制备治疗肺部疾病药物中的应用，所述多肽PD
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DP
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005选自如SEQ ID NO：1所示的氨基酸序列CPQVCPAIYQPVFDEFGRMYSNSCEMQRARCLRG，还包含如下仅选自2、3、6、9、14、18和25的序列位置处的单个氨基酸或多个氨基酸替换的类似物：X1选自Gln、His、Val、Gly和Ieu中的任一种；X3选自极性和中性氨基酸，优选地，X3选自Asn、Ser和Met中的任一种；X6选自非极性疏水性氨基酸，优选地，X6选自Val、Gly和Ieu L中的任一种；X9选自Phe和Trp中的任一种；X14选自Glu、His和Lys中的任一种；X18选自Glu、His和Lys中的任一种；X25选自His、Lys和Arg中的任一种。2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述多肽PD
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005含有两对二硫键，分别是第1位Cys与第31位Cys配对,第5位Cys与第24位Cys配对。3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述肺部疾病包括肺损伤、慢阻肺、肺纤维化和肺部炎症。4.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述药物还包括可接受的药用辅料。5.如权利要求利要求4所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型为药学上可接受的剂型，包括口服剂型、注射剂型、吸入剂型和舌下剂型中的任意一种。6.一种抗肺损伤药物，其特征在于，所述抗肺损伤药物的唯一有效活性成分为如权利要求2中所述的多肽PD
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【专利技术属性】
技术研发人员：赖仞，容明强，谷陟欣，黄彪，
申请(专利权)人：成都佩德生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：