多肽制造技术

本发明专利技术涉及多肽药物研发技术领域

【技术实现步骤摘要】
多肽Acftoxin
‑
Tv1、其药物组合物和用途


[0001]本专利技术属于多肽药物研发
，具体涉及多肽
Acftoxin
‑
Tv1、
其药物组合物和用途
。

技术介绍

[0002]血栓不仅在心血管疾病中起着核心作用，还出现在各种病理中，如癌症
、
免疫疾病，甚至精神疾病中
。
全世界四分之一的死亡与血栓形成有关，估计每年造成
1800
万人死亡
。
因此，血栓形成是一个主要的医疗问题
(Chan,N.C.,et al.I.Antithrombotic Agents.Circ Res,2019,124,426
‑
436.)。
血栓形成或栓塞涉及全身各系统器官，主要是心
、
脑和外周血管疾病，具有高发
、
高致残和致死性特点，是心血管疾病导致死亡的第一位死因
。
[0003]血栓栓塞事件的高医疗成本强调了需要更新和更好的治疗方案来管理血栓性疾病
。
血栓可分为动脉血栓与静脉血栓
。
动脉血栓往往发生在斑块形成的地方和剪应力大的地方，形成富含血小板的“白色血栓”。
相比之下，在静脉血栓性疾病中，血栓往往发生在静脉壁受损的部位，但血流和剪切应力较低，导致富含红细胞的“红色血栓”。
因此，抗血小板治疗被认为是预防动脉血栓的最佳选择，而抗凝治疗是静脉血栓形成的推荐治疗方法
。
然而，静脉血栓和动脉血栓之间并不是完全相互独立的，抗凝治疗在动脉血栓性疾病中也有作用
(Lijfering,W.M.,et al.Relationship between venous and arterial thrombosis:a review of the literature from a causal perspective.Semin Thromb Hemost,2011,37,885
‑
896)。
[0004]然而，目前，血栓性疾病的防治药物主要包括抗凝血
、
抗血小板和溶栓这三类药物；其中，抗凝药物临床主要用于预防与治疗各种原因引起的静脉血栓栓塞；此外，还可用于预防房颤患者的脑卒中及急性冠脉综合征患者的抗凝治疗
。
抗凝药物市场需求大，已有药物可供临床选用，但是目前临床使用的抗凝药物主要抑制凝血级联反应的共同途径，因此出血是主要的并发症
。
传统的抗凝药物，如华法林
、
肝素
、
低分子量肝素，以及近年上市的新药，如
FXa
抑制剂
(
利伐沙班
、
阿哌沙班等
)
和凝血酶抑制剂
(
达比加群酯
、
水蛭素等
)
，对减少血栓形成均具有较好效果，但都面临着共同的不足
——
可能引起出血并发症
。
因此，临床急切需求出血风险小的抗凝药物
。
[0005]新一代抗凝血药物目光放在了出血副作用小的内源性途径上
。FXIa
作为内源性途径的关键因子，在血栓形成中的作用远大于止血的作用，因而成为新一代抗凝药物开发的热门靶点
。
目前，已进入临床试验的
FXI/FXIa
药物包括小分子
、
抗体
、
反义寡核苷酸和多肽，且前期的临床效果较佳，且无出血副作用
(Greco,A.et al.Pharmacology and Clinical Development of Factor XI Inhibitors.Circulation,2023,147,897
‑
913)。
虽然单一针对
FXa
的抑制剂具出血副作用，但该类抑制剂在临床抗血栓治疗上表现出非常优秀的治疗效果
。
如果综合考虑
FXa
抑制剂的有效性和
FXIa
抑制剂的无出血副作用的优势，开发
FXIa
和
FXa
双抑制剂将解决
FXa
单一抑制剂的出血副作用问题
。
特别是对二者的抑制活性强弱有明
显差别的双抑制剂，即对
FXIa
抑制活性强，对
FXa
抑制活性弱
。
[0006]蜘蛛毒液中含有大量的毒素多肽分子，具有各种不同活性，是天然的多肽药物分子库
。
目前为止，主要报道的活性分子为神经毒素而对其他活性类别的毒素研究较少
(Luddecke,T.,et al.The biology and evolution of spider venoms.Biol Rev Camb Philos Soc,2022,97,163
‑
178.)。
因此，通过对多种蜘蛛的转录组进行分析，挖掘出具有出血风险小
、
更高的特异性
、
更低的毒副作用
、
更优的临床药效
、
更方便给药的抗凝多肽药物，具有极大的现实意义，这将给患者提供更多的用药选择
。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的在于，针对现有技术的上述不足，提供了多肽
Acftoxin
‑
Tv1、
其药物组合物和用途，多肽
Acftoxin
‑
Tv1
能特异性抑制
FXIa
和
FXa
，因此具有较强的抗血栓活性，能呈浓度依赖性地明显延长活化部分凝血活酶时间
(aPPT)
，而只在高浓度时才对凝血酶原时间
(PT)
有影响
。
该
FXIa
和
FXa
双抑制剂可应用于制备药物以治疗血栓类疾病，并且具有出血副作用小和抗血栓效果明显的优点
。
[0008]为实现上述目的，本专利技术采用如下的技术方案：
[0009]本专利技术的第一目的是提供一种多肽
Acftoxin
‑
Tv1
，所述多肽
Acftoxin
‑
Tv1
包括如下
A1
或
A2
的多肽：
A1
氨基酸序列为
SEQ ID NO.1
的多肽；
A2
氨基酸序列为
SEQ ID NO.1
的氨基酸序列经过取代和
/
或缺失和
/
或添加若干氨基酸残基后得到的与
SEQ ID NO.1
同一性在
90
％或以上，且与
A1本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种多肽
Acftoxin
‑
Tv1
，其特征在于：所述多肽
Acftoxin
‑
Tv1
包括如下
A1
或
A2
的多肽：
A1
氨基酸序列为
SEQ ID NO.1
的多肽；
A2
氨基酸序列为
SEQ ID NO.1
的氨基酸序列经过取代和
/
或缺失和
/
或添加若干氨基酸残基后得到的与
SEQ ID NO.1
同一性在
90
％或以上，且与
A1
具有相同功能的多肽
。2.
一种核酸分子，其特征在于，所述核酸分子编码如权利要求1所述的多肽
Acftoxin
‑
Tv1。3.
如权利要求2所述的核酸分子，其特征在于，所述核酸分子包括如下
a1
或
a2
或
a3
所示的核酸分子：
a1
编码区包括
SEQ ID NO.2
的核酸分子；
a2
核苷酸序列为
SEQ ID NO.2
的核酸分子；
a3
与
a1
或
a2
限定的核苷酸序列具有
90
％或以上同一性，且编码如权利要求2所述的核酸分子
。4.
一种重组载体，其特征在于，包括如权利要求2‑3中任一项所述的核酸分子
。5.
一种重组表达细胞，其特征在于，包括如权利要求4所述的重组载体
。6.
一种制备如权利要求1所述多肽
Acftoxin
‑
Tv1
的方法，其特征在于，包括如下步骤：将多肽
Acftoxin
‑
Tv1
的重组表达载体通过酶切位点将其线性化；将线性化的重组表达载体导入宿主细胞中，获得重组表达细胞，培养重组表达细胞，从培养物中获得多肽
Acftoxin
‑
Tv1。7.
一种药物组合物，其特征在于，其包括如权利要求1所述的多肽
Acftoxin
‑
Tv1
或其药学上可接受的盐，和药用辅料
。8.
一种如权利要求1所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：容明强，龙承波，谷陟欣，周敏，
申请(专利权)人：成都佩德生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：