【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗外周动脉疾病的组合物和方法
[0001]本公开涉及治疗血管疾病的组合物和方法。
[0002]相关申请交叉引用
[0003]本申请要求于2020年5月27日提交的美国申请第63/030,840号的优先权，所述美国申请的内容在此通过引用以其整体并入。
[0004]序列表
[0005]本申请含有已经以ASCII格式电子提交并且特此通过引用以其整体并入的序列表。创建于2021年5月27日的所述ASCII副本被命名为4427
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10202_sequence_ST25.txt并且大小为340千字节。
技术介绍
[0006]外周动脉疾病(PAD)是一种常见的病症，由动脉粥样硬化引起，其特征在于下肢动脉狭窄和/或阻塞，导致肌肉灌注和氧合降低。有症状的PAD患者出现间歇性跛行(IC)症状，这是指由于运动引起的缺血，在运动过程中四肢肌肉出现疲劳、不适或疼痛。PAD是进行性的，并且可导致坏死、坏疽和需要截肢。由于PAD的复杂性和多因素起源，以及肌肉适应性应答的差异，PAD的确切病理生理机制仍在很大程度上未知。
技术实现思路
[0007]本公开至少部分基于令人惊讶的发现，即ENPP1多肽抑制了哺乳动物外周动脉创伤后血管平滑肌细胞的不期望的增殖。如工作实例中所描述的，评估了ENPP1
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Fc融合蛋白的治疗效果，以评估其抑制先前受伤且支架化外周动脉的约克郡猪(Yorkshire swine)血管成形术后狭窄的能力。与载体对照相比，用ENPP1
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【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于治疗患有外周动脉疾病的受试者的方法，所述方法包括：向所述受试者施用有效量的ENPP1药剂，从而治疗所述受试者的所述外周动脉疾病。2.一种用于减少和/或预防患有外周动脉疾病的受试者的外周动脉中血管平滑肌细胞增殖的进展的方法，所述方法包括：向所述受试者施用有效量的ENPP1药剂，从而减少和/或预防所述受试者的所述外周动脉中所述血管平滑肌细胞增殖的进展。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述受试者患有III期、IV期或IV期、III级外周动脉疾病。4.一种用于抑制或减缓受试者的III期外周动脉疾病向IV期外周动脉疾病进展的方法，所述方法包括：向所述受试者施用有效量的ENPP1药剂，从而抑制和/或减缓所述受试者的III期外周动脉疾病向IV期外周动脉疾病进展。5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述受试者患有常见的股动脉疾病。6.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述受试者患有股腘疾病。7.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述受试者患有胫腓疾病。8.一种用于减少和/或预防需要在外周动脉上进行外科手术的受试者的所述外周动脉中血管平滑肌细胞增殖的进展的方法，其中所述受试者患有外周动脉疾病，所述方法包括：向所述受试者施用有效量的ENPP1药剂，从而减少和/或预防所述受试者的所述外周动脉的外科手术部位处所述外周动脉中血管平滑肌细胞增殖的进展。9.根据权利要求8所述的方法，其中在所述外科手术之前、期间和/或之后施用所述药剂。10.根据权利要求8或9所述的方法，其中所述外科手术包括放置支架。11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述受试者不患有ENPP1缺乏症。12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述ENPP1药剂包括ENPP1多肽。13.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述ENPP1药剂包括编码ENPP1多肽的核酸。14.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述ENPP1药剂包括病毒载体，所述病毒载体包括编码ENPP1多肽的核酸。15.根据权利要求12至14中任一项所述的方法，其中所述ENPP1多肽包括ENPP1的胞外结构域。16.根据权利要求12至14中任一项所述的方法，其中所述ENPP1多肽包括ENPP1的催化结构域。17.根据权利要求12至14中任一项所述的方法，其中所述ENPP1多肽包括SEQ ID NO:1的氨基酸99至925。18.根据权利要求12至14中任一项所述的方法，其中所述ENPP1多肽包括异源蛋白。19.根据权利要求18所述的方法，其中所述异源蛋白增加所述ENPP1多肽在哺乳动物体内的循环半衰期。20.根据权利要求18或19所述的方法，其中所述异源蛋白为免疫球蛋白分子的Fc区。21.根据权利要求20所述的方法，其中所述免疫球蛋白分子为IgG1分子。22.根据权利要求18或19所述的方法，其中所述异源蛋白为白蛋白分子。23.根据权利要求18至22中任一项所述的方法，其中所述异源蛋白为到所述ENPP1多肽
的羧基末端。24.根据权利要求18至23中任一项所述的方法，其中所述ENPP1药剂包括接头。25.根据权利要求24所述的方法，其中所述接头将所述ENPP1多肽和所述异源蛋白分离。26.根据权利要求24或25所述的方法，其中所述接头包括以下氨基酸序列：(GGGGS)
n
，其中n为1至10的整数。27.根据权利要求1至26中任一项所述的方法，其中所述ENPP1药剂皮下施用于所述受试者。28.根据权利要求1至26中任一项所述的方法，其中所述ENPP1药剂静脉内施用于所述受试者。29.根据权利要求1至28中任一项所述的方法，其中所述受试者：是吸烟者、患有高血压、患有胆固醇或甘油三酯水平升高、患有糖尿病、患有肾病或肥胖。30.一种用于减少和/或预防在外周动脉中经历支架放置的受试者的所述外周动脉中血管平滑肌细胞增殖的进展的方法，所述方法包括：向所述受试者施用有效量的ENPP1药剂，从而减少和/或预防所述外周动脉中血管平滑肌细胞增殖的进展。31.根据权利要求30所述的方法，其中在支架放置之前、期间和/或之后施用所述药剂。32.一种用于治疗患有外周动脉疾病的受试者的方法，所述方法包括：向所述受试者施用有效量的ENPP3药剂，从而治疗所述受试者的所述外周动脉疾病。33.一种用于减少和/或预防患有外周动脉疾病的受试者的外周动脉中血管平滑肌细胞增殖的进展的方法，所述方法包括：向所述受试者施用有效量的ENPP3药剂，从而减少和/或预防所述受试者的所述外周动脉中所述血管平滑肌细胞增殖的进展。34.根据权利要求32或33所述的方法，其中所述受试者患有III期、IV期或IV期、III级外周动脉疾病。35.一种用于抑制或减缓受试者的III期外周动脉疾病向IV期外周动脉疾病进展的方法，所述方法包括：向所述受试者施用有效量的ENPP3药剂，从而抑制和/或减缓所述受试者的III期外周动脉疾病向IV期外周动脉疾病进展。36.根据权利要求32至35中任一项所述的方法，其中所述受试者患有常见的股动脉疾病。37.根据权利要求32至35中任一项所述的方法，其中所述受试者患有股腘疾病。38.根据权利要求32至35中任一项所述的方法，其中所述受试者患有胫腓疾病。39.一种用于减少和/或预防需要在外周动脉上进行外科手术的受试者的所述外周动脉中血管平滑肌细胞增殖的进展的方法，其中所述受试者患有外周动脉疾病，所述方法包括：向所述受试者施用有效量的ENPP1药剂，从而减少和/或预防所述受试者的所述外周动脉的外科手术部位处所述外周动脉中血管平滑肌细胞增殖的进展。40.根据权利要求39所述的方法，其中在所述外科手术之前、期间和/或之后施用所述药剂。41.根据权利要求39或40所述的方法，其中所述外科手术包括放置支架。42.根据权利要求32至41中任一项所述的方法，其中所述受试者不患有ENPP1缺乏症。43.根据权利要求32至42中任一项所述的方法，其中所述ENPP3药剂包括ENPP3多肽。
44.根据权利要求32至42中任一项所述的方法，其中所述ENPP3药剂包括编码ENPP3多肽的核酸。45.根据权利要求32至42中任一项所述的方法，其中所述ENPP3药剂包括病毒载体，所述病毒载体包括编码ENPP3多肽的核酸。46.根据权利要求32至45中任一项所述的方法，其中所述ENPP3多肽包括ENPP3的胞外结构域。47.根据权利要求32至45中任一项所述的方法，其中所述ENPP3多肽包括ENPP3的催化结构域。48.根据权利要求32至45中任一项所述的方法，其中所述ENPP3多肽包括SEQ ID NO:7的氨基酸49至875。49.根据权利要求32至45中任一项所述的方法，其中所述ENPP3多肽包括异源蛋白。50.根据权利要求49所述的方法，其中所述异源蛋白增加所述ENPP3多肽在哺乳动物体内的循环半衰期。51.根据权利要求49或50所述的方法，其中所述异源蛋白为免疫球蛋白分子的Fc区。52.根据权利要求51所述的方法，其中所述免疫球蛋白分子为IgG1分子。53.根据权利要求49或50所述的方法，其中所述异源蛋白为白蛋白分子。54.根据权利要求49至53中任一项所述的方法，其中所述异源蛋白为到所述ENPP3多肽的羧基末端。55.根据权利要求49至53中任一项所述的方法，其中所述ENPP3药剂包括接头。56.根据权利要求55所述的方法，其中所述接头将所述ENPP3多肽和所述异源蛋白分离。57.根据权利要求55或56所述的方法，其中所述接头包括以下氨基酸序列：(GGGGS)
n
，其中n为1至10的整数。58.根据权利要求32至57中任一项所述的方法，其中所述ENPP3药剂皮下施用于所述受试者。59.根据权利要求32至57中任一项所述的方法，其中所述ENPP3药剂静脉内施用于所述受试者。60.根据权利要求32至59中任一项所述的方法，其中所述受试者：是吸烟者、患有高血压、患有胆固醇或甘油三酯水平升高、患有糖尿病、患有肾病或肥胖。61.一种用于减少和/或预防在外周动脉中经历支架放置的受试者的所述外周动脉中血管平滑肌细胞增殖的进展的方法，所述方法包括：向所述受试者施用有效量的ENPP3药剂，从而减少和/或预防所述外周动脉中血管平滑肌细胞增殖的进展。62.根据权利要求30所述的方法，其中在支架放置之前、期间和/或之后施用所述ENPP3药剂。63.一种涂覆支架，其包括：血管支架；以及所述支架上的涂层，所述涂层包括ENPP1药剂；以及所述ENPP1药剂的载体，其中所述涂层被配置成使所述ENPP1药剂以每天1μg/ml至10μg/ml的速率从所述支架
释放。64.根据权利要求63所述的涂覆支架，基于所述涂层的总重量，所述ENPP1药剂的量介于1wt％与50wt％之间。65.根据权利要求64所述的涂覆支架，其中所述ENPP1药剂选自由以下组成的组：ENPP1、ENPP1
‑
Fc、ENPP1
‑
白蛋白和ENPP1 mRNA。66.根据权利要求63所述的涂覆支架，其中所述载体与所述ENPP1药剂无反应性。67.根据权利要求63所述的涂覆支架，其中所述载体包括与所述ENPP1药剂物理结合的聚合物载体。68.根据权利要求63所述的涂覆支架，其中所述载体包括与所述ENPP1药剂化学结合的聚合物载体。69.根据权利要求63所述的涂覆支架，其中所述载体包括聚合物可生物降解载体。70.根据权利要求63所述的涂覆支架，其中所述载体包括非聚合物载体。71.根据权利要求70所述的涂覆支架，其中所述非聚合物载体选自由以下组成的组：维生素E、维生素E乙酸酯、维生素E琥珀酸酯、油酸、花生油和棉籽油。72.根据权利要求63所述的涂覆支架，其中所述载体在体温下为液体。73.根据权利要求63所述的涂覆支架，其中所述载体在体温下为固体。74.一种涂覆支架，其包括：血管支架；以及所述支架上的涂层，所述涂层包括ENPP3药剂；以及所述ENPP3药剂的载体，其中所述涂层被配置成使所述ENPP3药剂以每天1μg/ml至10μg/ml的速率从所述支架释放。75.根据权利要求74所述的涂覆支架，基于所述涂层的总重量，所述ENPP3药剂的量介于1wt％与50wt％之间。76.根据权利要求75所述的涂覆支架，其中所述ENPP3药剂选自由以下组成的组：ENPP3、ENPP3
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Fc、ENPP3
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白蛋白和ENPP3 mRNA。77.根据权利要求74所述的涂覆支架，其...
【专利技术属性】
技术研发人员：D，
申请(专利权)人：明斯特威斯特法伦威廉大学，
类型：发明
国别省市：
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