一种氟骨化醇CD环中间体的制备方法技术

本发明专利技术涉及有机化学领域，具体公开了一种氟骨化醇CD环中间体的制备方法，包含以下步骤：步骤一：化合物1在有机溶剂一中，以四丁基氟化铵为催化剂，与（三氟甲基）三甲基硅烷反应，纯化得到化合物2；步骤二：将化合物2在有机溶剂一中，以四丁基氟化铵为催化剂，与（三氟甲基）三甲基硅烷持续反应得到化合物3；步骤三：将化合物3在有机溶剂二中，于酸性条件下，脱保护得到化合物4，即氟骨化醇CD环中间体。本发明专利技术的优点在于首次采用TMSCF3和TBAF氟化体系制备氟骨化醇CD环中间体，避免使用毒性氟化试剂和剧毒保护试剂，具有原材料廉价易得，路线短、操作简单、环境友好、收率高的优点，路线总收率在77%以上，适合工业化生产的要求。适合工业化生产的要求。适合工业化生产的要求。

【技术实现步骤摘要】
一种氟骨化醇CD环中间体的制备方法


[0001]本专利技术属于有机化学领域，特别是涉及一种氟骨化醇CD环中间体的制备方法。
[0002]技术背景氟骨化醇（Falecalcitriol），是由大正（Taisho）、Kissei和大日本住友（Dainippon Sumitomo）联合研发的骨化三醇类似物，在体内及体外均有较高的效力，在体内有更长的作用时间。该药改善了由于缺少维生素D而引起的骨科疾病和症状，同时可用于促进改的吸收以补充缺乏的钙，防止骨质疏松。用于治疗透析期间患者的继发性甲状旁腺功能亢进，甲状旁腺功能减退，佝偻病和骨软化症。
[0003]氟骨化醇CD环中间体是采用汇聚式路线制备氟骨化醇的关键起始物料。氟骨化醇CD环中间体经仲羟基氧化、叔羟基保护后与A环发生偶联反应，再经脱保护基反应得到氟骨化醇。化学合成路线如下（式2）：式2根据文献报道，目前氟骨化醇CD环中间体的制备方法主要有两种，如下所示：（1）专利CN111960938A报道（如式3），以乙酸叔丁酯和六氟丙酮为原料，经缩合、上保护、还原、碘化、偶联、脱保护等9步反应得到氟骨化醇CD环中间体，该方法路线长、操作复杂，涉及超低温、催化氢化等苛刻反应条件，另外使用了MOMCl、六氟丙酮等毒性试剂，且收率低，总收率仅4.8%，不符合工业化生产的要求。
[0004]式3（2）专利CN112047820A报道（如式4），以短链CD环碘代物和2
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乙烯基六氟异丙醇为原料，经偶联、上保护、脱保护、氧化4步反应得到氟骨化醇CD环中间体，该路线的氟化试剂2
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乙烯基六氟异丙醇原料未实现商业化生产价格极高，羟基保护基使用了剧毒的MOMCl，且收率低，总收率为18.4%，因此该路线也不符合工业化生产要求。
[0005]式4因此，本专利技术公开一种新的氟骨化醇CD环中间体的制备方法，以解决目前氟骨化醇CD环中间体制备过程中存在的使用剧毒试剂、收率低、反应条件苛刻，不适合工业化生产要求等问题。

技术实现思路

[0006]为了解决上述技术问题，本专利技术提供一种氟骨化醇CD环中间体的制备方法，所述方法包括：步骤一：化合物1在有机溶剂一中，以四丁基氟化铵为催化剂，与（三氟甲基）三甲基硅烷反应，纯化得到化合物2；步骤二：将化合物2在有机溶剂一中，以四丁基氟化铵为催化剂，与（三氟甲基）三甲基硅烷持续反应得到化合物3；步骤三：将化合物3在有机溶剂二中，于酸性条件下，脱保护得到化合物4；化合物1结构如下所示：
；化合物2结构如下所示：；化合物3结构如下所示：；化合物4结构如下所示：；其中，化合物4为氟骨化醇CD环中间体；其中，化合物1的侧链酯基结构为乙酯、甲酯、异丙酯或丁酯中任意一种；其中，TBS可替换为TMS、TES、TBDPS、DIPS、DPS或TIPDS。
[0007]在其中一些实施例中，步骤一或步骤二中，有机溶剂一为四氢呋喃、N,N
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二甲基甲酰胺、正戊烷、正己烷、正庚烷、乙醚、二甲醚、甲基叔丁基醚中的任意一种或多种。
[0008]在其中一些实施例中，步骤一或步骤二中，反应温度为20~30℃。
[0009]在其中一些实施例中，步骤一或步骤二中，化合物1、（三氟甲基）三甲基硅烷与四丁基氟化铵的摩尔值为1:(1.1~10):(0.05~1)。
[0010]在其中一些实施例中，步骤一或步骤二还包括：反应完成后加水淬灭反应，再添加1
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5倍化合物1摩尔量的四丁基氟化铵进行反应。
[0011]在其中一些实施例中，步骤三中，有机溶剂二为甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈、二氯
甲烷、乙酸乙酯中的一种或多种。
[0012]在其中一些实施例中，脱保护使用的酸为甲烷磺酸、硫酸、氢氟酸、盐酸中的一种或多种。
[0013]在其中一些实施例中，步骤三中，反应温度为15~60℃。
[0014]本专利技术还提供一种任一所述的化合物1、化合物2或化合物3在制备氟骨化醇CD环中间体或制备制造氟骨化醇CD环中间体产品中应用。
[0015]本专利技术还提供一种任一所述的方法在制备氟骨化醇CD环中间体中的应用。
[0016]本专利技术还提供一种氟骨化醇CD环中间体，由任一所述的方法制得。
[0017]与现有技术相比，本专利技术的有益效果在于：首次采用TMSCF3和TBAF氟化体系制备氟骨化醇CD环中间体，避免使用毒性氟化试剂，具有原材料廉价易得，路线短、操作简单、环境友好、收率高的的优点，路线总收率在77%以上，适合工业化生产的要求。
附图说明
[0018]图1为化合物4的核磁氢谱；图2为化合物4的核磁氟谱。
具体实施方式
[0019]根据文献报道，目前氟骨化醇CD环中间体的制备方法主要有两种，如下所示：（1）专利CN111960938A报道（如式3），以乙酸叔丁酯和六氟丙酮为原料，经缩合、上保护、还原、碘化、偶联、脱保护等9步反应得到氟骨化醇CD环中间体，该方法路线长、操作复杂，涉及超低温、催化氢化等苛刻反应条件，另外使用了MOMCl、六氟丙酮等毒性试剂，且收率低，总收率仅4.8%，不符合工业化生产的要求。
[0020]式3（2）专利CN112047820A报道（如式4），以短链CD环碘代物和2
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乙烯基六氟异丙醇为原料，经偶联、上保护、脱保护、氧化4步反应得到氟骨化醇CD环中间体，该路线的氟化试剂2
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乙烯基六氟异丙醇原料未实现商业化生产价格极高，羟基保护基使用了剧毒的MOMCl，且收率低，总收率为18.4%，因此该路线也不符合工业化生产要求。
[0021]式4因此，针对氟骨化醇CD环中间体制备过程中存在的使用剧毒试剂、收率低、反应条件苛刻，不适合工业化生产要求等问题，本专利技术提出采用TMSCF3和TBAF氟化体系制备氟骨化醇CD环中间体的合成工艺。具体采用的技术方案如下（式1）：式1步骤一：化合物1在有机溶剂一中于四丁基氟化铵（TBAF）的催化下与（三氟甲基）三甲基硅烷（TMSCF3）反应，纯化得到化合物2。
[0022]具体为：氮气保护下将化合物1溶于溶剂一中形成0.3~0.6mol/L的溶液，添加TMSCF3和TBAF ，在20~30℃下反应4~6h，添加水淬灭TMSCF3后，添加TBAF搅拌10min，后经水洗、干燥、浓缩、纯化等操作得到化合物2；步骤一中TMSCF3的摩尔投料量可为化合物1的1.1~10倍，优选3倍；催化量TBAF可为TBAF的水合物，也可为TBAF的四氢呋喃溶液，优选TBAF的四氢呋喃溶液，摩尔投料当量可为化合物1的0.05~1倍，优选0.1倍；淬灭后TBAF摩尔用量为化合物1的1~5倍，优选1倍；所述有机溶剂一可为四氢呋喃、N,N
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二甲基甲酰胺、正戊烷、正己烷、正庚烷、乙醚、二甲醚、甲基叔丁基醚中任意一种或多种，更优选为正戊烷。
[0023]步骤二：将化合物2在有机溶剂一中于TBAF的催化下与TMSCF3持续反应得到化合物3。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种氟骨化醇CD环中间体的制备方法，其特征在于，所述方法包括：步骤一：化合物1在有机溶剂一中，以四丁基氟化铵为催化剂，与（三氟甲基）三甲基硅烷反应，纯化得到化合物2；步骤二：将化合物2在有机溶剂一中，以四丁基氟化铵为催化剂，与（三氟甲基）三甲基硅烷持续反应得到化合物3；步骤三：将化合物3在有机溶剂二中，于酸性条件下，脱保护得到化合物4；化合物1结构如下所示：；化合物2结构如下所示：；化合物3结构如下所示：；化合物4结构如下所示：；其中，化合物4为氟骨化醇CD环中间体；其中，化合物1的侧链酯基结构为乙酯、甲酯、异丙酯或丁酯中任意一种；其中，TBS可替换为TMS、TES、TBDPS、DIPS、DPS或TIPDS。
2.根据权利要1所述的方法，其特征在于，步骤一或步骤二中，有机溶剂一为四氢呋喃、N,N
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二甲基甲酰胺、正戊烷、正己烷、正庚烷、乙醚、二甲醚、甲基叔丁基醚中的任意一种或多种。3.根据权利要1所述的方法，其特征在于，步骤一或步骤二中，反应温度为20~30℃。4.根据权利要1所述的方法，其特征在于，步骤一...

【专利技术属性】
技术研发人员：马庆童，刘振玉，刘昭嵘，邱传龙，牛建兴，王明刚，杜昌余，王清亭，孙桂玉，臧云龙，
申请(专利权)人：正大制药青岛有限公司，
类型：发明
国别省市：