一种Mdm2/MdmX多肽类似物双抑制剂及其应用制造技术

本申请提供了一种Mdm2/MdmX多肽类似物双抑制剂及其应用，Mdm2/MdmX多肽类似物双抑制剂的结构为多肽

【技术实现步骤摘要】
一种Mdm2/MdmX多肽类似物双抑制剂及其应用


[0001]本专利技术涉及生物领域，更具体地，涉及Mdm2/MdmX多肽类似物双抑制剂及其应用。

技术介绍

[0002]异常的蛋白质
‑
蛋白质相互作用(PPI)会导致许多人类疾病,是重要的药物靶点。PPI界面的特征是平浅化的口袋，对药物设计很有挑战性。目前先进的药物设计策略可以通过高通量筛选组合化学文库和虚拟化合物文库来获得有效的苗头化合物(hit)，然后通过合理药物设计提升苗头化合物(hit)的特异性。然而，合理药物设计存在着内在的局限性，因为很难根据靶标蛋白的药物的刚性结构预测配体结合口袋的构象变化以容纳高亲和力配体结构。本申请建议至少在原则上可以通过使用多肽分子作为“贴片(patching)”重新改变配体结合口袋形状，将弱化合物限制在配体结合口袋中，克服目前药物设计的这些限制。贴片多肽不仅会与配体结合口袋结合，还会与捕获的配体结合。
[0003]过表达的双微体Mdm2和MdmX是一对氨基酸序列和结构高度同源的细胞信号调节分子，通过将其N末端结构域(N
‑
Mdm2和N
‑
MdmX)结合p53反式激活结构域(p53p)来降低细胞p53活性。以N
‑
Mdm2为靶点的Mdm2高效小分子抑制剂的发现是将多肽分子转化为小分子的最成功案例之一。MdmX与nutlin
‑
3a(一种强Mdm2抑制剂但却是MdmX的弱抑制剂)复合物的晶体结构表明，nutlin
‑
3a模拟p53肽的三个关键氨基酸与MdmX的配体结合口袋高度匹配。在这项旨在开发通用肽修补策略以有力提高弱配体结合亲和力的工作中，本申请将nutlin
‑
3a视为伪苗头化合物(hit)，以设计高亲和力Mdm2和MdmX双重抑制剂。

技术实现思路

[0004]本申请提供了一种Mdm2/MdmX多肽类似物双抑制剂，所述Mdm2/MdmX多肽类似物双抑制剂的结构为多肽
‑
链接
‑
小分子，其中，所述多肽的序列为NH2‑
Asp
‑
Leu
‑
Glu
‑
Aln
‑
Leu
‑
Tyr
‑
Phe
‑
Gln
‑
COOH。
[0005]在一些实施例中，所述链接为
‑
Gly
‑
Gly
‑
Gly
‑
Gly
‑
。
[0006]在一些实施例中，所述链接为
‑
(CH2)
n
‑
，n＝2
‑
8。
[0007]在一些实施例中，所述链接为
‑
(C2H4)
n
‑
，n＝2
‑
8。
[0008]在一些实施例中，所述小分子为：
[0009][0010]本申请还提供了上述Mdm2/MdmX多肽类似物双抑制剂在制备治疗癌症的药物中的应用。
[0011]本申请提供的双抑制剂表现出有效的抗癌活性，Ki值为0.75nM。
附图说明
[0012]图1a至图1c示出了鉴定用于重塑N
‑
MdmX配体结合口袋的修补肽贴片。图1a)使用噬菌体展示肽库技术鉴定的高亲和力肽贴片列表。图1b)与PMI相比，在存在或不存在TevP的情况下，FP方法测定nutlin
‑
3滴度N
‑
MdmX实验。图1c)在存在或不存在nutlin
‑
3a的情况下，FP方法测定N
‑
MdmX滴定TevP。n＝3个独立实验，数据表示为平均值
±
SD。
[0013]图2a至图2c示出了TevP和nutlin
‑
3a滴定N
‑
MdmX的15N
‑
1H HSQC NMR图谱。图2a)代表基于N
‑
MdmX/nutlin
‑
3a复合物晶体结构(7C3C.pdb)对应的N
‑
MdmX二级结构的卡通模型。图2b)比较了TevP和nutlin
‑
3a与N
‑
MdmX结合的15N
‑
1H HSQC NMR图谱。N
‑
MdmX和配体比例：黑色，1:0；红色，1:1.5(nutlin
‑
3a)和绿色，1:1.5(TevP)。图2c)为TevP和nutlin
‑
3a与N
‑
MdmX结合的15N
‑
1H HSQC交叉滴定图谱。N
‑
MdmX、TevP和nutlin
‑
3a比率：黑色，1:0:0；橙色，1:2:1.5和青色，1:1.5:2。
[0014]图3a至图3b示出了nutlin
‑
3a与N
‑
MdmX结合的TevP增强结构机制。图3a)与nutlin
‑
3a和TevP复合的N
‑
MdmX的晶体结构。图中标注了对接p53p中三个关键残基的三个亚结合位点。图3b)展示重建的配体结合袋形成一个深孔结构并对接nutlin
‑
3a。
[0015]图4中示出了TevP以不同于p53p和PMI的机制增强nutlin
‑
3a亲和力。a)p53p、PMI和TevP的氨基酸序列。p53p和PMI的关键残基以红色给出。b)p53p、PMI和nutlin
‑
3a的结构。关键残基用球棍模型表示。c)nutlin
‑
3a中的三个药效团模仿p53p中的三个关键残基，但缺少PMI中的第28位的脯氨酸(P28)。d)四种不同复合物的N
‑
MdmX结构的叠加：N
‑
MdmX/p53p复合物、N
‑
MdmX/nutlin
‑
3a复合物、MdmX/nutlin
‑
3a/TevP复合物、N
‑
MdmX/PMI复合物。e)比较N
‑
MdmX/nutlin
‑
3a/TevP复合物和N
‑
MdmX/nutlin
‑
3a复合物的nutlin
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3a分子的结构。f)比较N
‑
MdmX/nutlin
‑
3a/TevP复合物和N
‑
MdmX/p53p之间的结构。g)比较N
‑
MdmX/nutlin
‑
3a/TevP复合物和N
‑
MdmX/PMI复合物之间的结构。h)P本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种Mdm2/MdmX多肽类似物双抑制剂，所述Mdm2/MdmX多肽类似物双抑制剂的结构为多肽
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链接
‑
小分子，其中，所述多肽的序列为NH2‑
Asp
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Leu
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Glu
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Aln
‑
Leu
‑
Tyr
‑
Phe
‑
Gln
‑
COOH。2.根据权利要求1所述的Mdm2/MdmX多肽类似物双抑制剂，其中，所述链接为
‑
Gly
‑
Gly
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：苏正定，成细瑶，黄永棋，周曦，
申请(专利权)人：武汉艾默佳华生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：