抗2型糖尿病的化合物及其用途制造技术

本申请提供了一种抗2型糖尿病的化合物及其用途，该化合物为化合物3或化合物4。本发明专利技术提供的化合物可以激动GLP

【技术实现步骤摘要】
抗2型糖尿病的化合物及其用途


[0001]本专利技术涉及生物医药领域，更具体地，涉及抗2型糖尿病的化合物及其用途。

技术介绍

[0002]市面上目前存在大量糖尿病治疗药物，但即使是最经常使用的一线药物二甲双胍也有很多种从轻微到严重的副作用，导致患者依从性差。这证表明糖尿病药物单一疗法无法提供令人满意的血糖水平管理和对其他合并症的治疗，因此，糖尿病的治疗常通过不同作用机制的药物的联合治疗来实现。但是这一策略可能会受到多药疗法导致的相关问题影响，例如一些副作用、毒性和不必要的药物
‑
药物相互作用。因此对具有更好治疗效果和减轻不良反应的新型药物的需求依然强烈。
[0003]传统上，药物设计的目的是选择性地靶向某个受体。然而，这种方法现在被认为是过时的，过去几年，大部分药物设计的目的都是为了开发能够发挥多种生理作用的化合物，特别是复杂病因的疾病，如癌症、炎症、中枢神经系统紊乱和糖尿病。结合这些需求可以考虑的策略是选择调节不同靶点的单一分子，与单一靶点制剂相比，该单一分子可能具有改善疗效和平衡安全性的潜力。这种多靶点配体的设计必须侧重于选择合适的靶点。
[0004]胰高血糖素样肽
‑
1(GLP
‑
1)是一种人体天然存在的降血糖活性多肽，也是二肽基肽酶IV(DPP4)底物。因此，抑制DPP4可以有效提高GLP
‑
1的浓度，从而达到降低血糖的目的。DPP4通过作用GLP
‑
1(7
‑
37)和GLP
‑
1(7
‑
36)NH2的8号位丙氨酸识别位点降解GLP
‑
1，而二肽基肽酶IV抑制剂(DPP4I)作用于DPP4，该类抑制剂是通过模拟多肽底物结构而优化设计的化合物药物。因此可以合理地认为GLP
‑
1与DPP4I可能有相似作用。GLP
‑
1受体激动剂(GLP
‑
1RA)通过模仿内源性GLP
‑
1的作用直接影响肠促胰素系统，而DPP4i通过阻止DPP4降解内源性肠促胰素从而提高活性肠促胰素水平。虽然以肠促胰素系统为导向治疗2型糖尿病(T2DM)的市场前景似乎是有利的，但某些限制因素，如GLP
‑
1R肽类激动剂所需的重复注射以及DPP4i治疗后的各种副作用，可能会阻止靶向肠促胰素效应的药物充分发挥其治疗潜力，这促使人们努力寻找的功能分子。开发新作用机制的新药治疗T2DM成为当前临床研究的重点及难点。

技术实现思路

[0005]为解决现有糖尿病药物副作用大等问题，本专利技术设计了一种口服GLP
‑
1R激动剂以期望降低这些副作用。此口服GLP
‑
1R激动剂可以同时结合DPP4的抑制活性，从而达到提高患者的依从性、用药方便性以及降低药物副作用的效果。所述化合物为一种具有GLP
‑
1R激动剂及DPP4抑制剂双功效的小分子；本专利技术的另一个目的是提供一种通式为A的化合物在制备治疗糖尿病药物中的用途。
[0006]本专利技术提供了一种化合物，所述化合物为化合物3或化合物4：
[0007][0008]在一些实施例中，所述化合物3的制备步骤如下：
[0009]步骤一：1
‑
金刚烷甲酸与苯并三氮唑
‑
N,N,N,N
‑
四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、1
‑
羟基苯并三唑(HOBT)反应再与2
‑
溴乙胺氢溴酸盐反应，得到的混合物经过水洗，碱洗，酸洗，盐洗，合并有机相经过旋蒸，得到化合物1；
[0010][0011]步骤二：(2,4
‑
二氟苯基)哌嗪与8
‑
溴
‑7‑
(2
‑
丁炔基)
‑3‑
甲基黄嘌呤、无水碳酸钾、碘化钾加入N,N
‑
二甲基甲酰胺反应，得到的混合物经过冷却，析出，真空抽滤，干燥，得到化合物2；
[0012][0013]步骤三：化合物1与化合物2、无水碳酸钾、碘化钾在N,N
‑
二甲基甲酰胺中反应，得到的混合物经过冷却，析出，真空抽滤，干燥，纯化得到化合物3。
[0014]在一些实施例中，所述化合物4的制备步骤如下：
[0015]2‑
氯甲基
‑4‑
甲基喹唑啉与化合物2、无水碳酸钾、碘化钾在N,N
‑
二甲基甲酰胺中反应，得到的混合物经过冷却，析出，真空抽滤，干燥，纯化得到化合物4。
[0016]本专利技术还提供了上述化合物用于制备治疗2型糖尿病的药物的用途。
[0017]本专利技术提供了一种具有胰高糖素样多肽
‑
1受体(GLP
‑
1R)激动剂及二肽水解酶IV
抑制剂双功效的小分子骨架及其制备方法。该类小分子既可以激动GLP
‑
1R产生下游信号，又可以与DPP4结合阻止其降解胰高糖素样多肽
‑
1(GLP
‑
1)。本专利技术进一步优化了合成方法，缩短了时间，提高了产率，为2型糖尿病小分子口服药的开发提供理论基础。
附图说明
[0018]图1示出了化合物3的核磁共振氢谱。
[0019]图2示出了化合物3的高分辨质谱图谱。
[0020]图3示出了化合物4的核磁共振氢谱。
[0021]图4示出了化合物4的高分辨质谱图谱。
[0022]图5示出了化合物3对GLP
‑
1R的效应浓度结果图，横坐标为化合物3的浓度的对数，纵坐标为标准化至0.5％二甲亚砜的相对发光值。
[0023]图6示出了化合物4对GLP
‑
1R的效应浓度结果图，横坐标为化合物4的浓度的对数，纵坐标为标准化至0.5％二甲亚砜的相对发光值。
[0024]图7示出了不同浓度的化合物3随着时间的荧光强度。
[0025]图8示出了化合物3对DPP4的效应浓度结果图，横坐标为化合物3的浓度的对数，纵坐标为抑制率。
[0026]图9示出了不同浓度的化合物4随着时间的荧光强度。
[0027]图10示出了化合物4对DPP4的效应浓度结果图，横坐标为化合物4的浓度的对数，纵坐标为抑制率。
具体实施方式
[0028]下面的实施例可以使本领域技术人员更全面地理解本专利技术，但不以任何方式限制本专利技术。
[0029]本专利技术提供了一种小分子化合物骨架，其化合物结构式为A：
[0030][0031]为了验证该骨架有效性，本专利技术采用分子对接技术将五个DPP4i对接到GLP
‑
1R结合部位，分析结果后得到小分子化合物3与小分子化合物4。
[0032][0033][0034]小分子化合物3的制备方法包括如下步骤：
[0035]步骤一：1
‑
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物，其特征在于，所述化合物为化合物3或化合物4：2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物3的制备步骤如下：步骤一：1
‑
金刚烷甲酸与苯并三氮唑
‑
N,N,N,N
‑
四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)、1
‑
羟基苯并三唑(HOBT)反应再与2
‑
溴乙胺氢溴酸盐反应，得到的混合物经过水洗，碱洗，酸洗，盐洗，合并有机相经过旋蒸，得到化合物1；步骤二：(2,4
‑
二氟苯基)哌嗪与8
‑
溴
‑7‑
(2
‑
丁炔基)
‑3‑
甲基黄嘌呤、无水碳酸...

【专利技术属性】
技术研发人员：苏正定，王芮，成细瑶，周曦，
申请(专利权)人：武汉艾默佳华生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：