一种利格列汀-烟酸共晶体制造技术

本发明专利技术属于药物化学的技术领域，涉及利格列汀新晶型，具体为利格列汀与烟酸的共晶体及其制备方法与应用。本发明专利技术提供的制备利格列汀

【技术实现步骤摘要】
一种利格列汀
‑
烟酸共晶体


[0001]本专利技术属于药物化学的
，具体涉及利格列汀新晶型，具体为利格列汀与烟酸的共晶体及其制备方法与应用。

技术介绍

[0002]利格列汀(Linagliptin)，化学名：1
‑
[(4
‑
甲基
‑
喹唑啉
‑2‑
基)甲基]‑3‑
甲基
‑7‑
(2
‑
丁炔
‑1‑
基)
‑8‑
(3
‑
(R)
‑
氨基
‑
哌啶
‑1‑
基)
‑
黄嘌呤，化学式：C
25
H
28
N8O2，相对分子质量：472.54，化合物结构式如下所示：结构式如下所示：
[0003][0004]利格列汀是由德国勃林格殷格翰国际公司研发的II型糖尿病口服片剂，于2011年5月2日获FDA批准上市销售，其销售商品名为TRADJENTA。利格列汀属于二肽基肽酶4(DPP
‑
4)抑制剂，与其他DPP
‑
4抑制剂相比，利格列汀具有较好的肾脏安全性，并具有能有效降低糖化血红蛋白的优势。
[0005]德国勃林格殷格翰国际公司专利EP1532149最先公开了利格列汀的化合物结构。随后，陆续出现关于利格列汀化合物药用固体形态的文献专利报道。1)WO2007/128721首先公开了利格列汀的五种晶型，分别为无水多晶型A、B、D、E以及多晶型C，其中无水多晶型A和B是可以相互固
‑
固转变的互变多晶型体系，且相互转变的温度为25
±
15℃，因此晶型A和B不太稳定；多晶型D和E是由多晶型C加热或熔融重结晶得到，因而不能适应规模化生产。2)CN105272982A保护了一种溶剂化物形式的利格列汀晶型，因而有溶剂残留超标的可能性，存在用药安全风险。3)CN103936741A制得的无定形态的利格列汀属于不稳定的固体形态，存在转晶为晶型产品的风险。
[0006]因此，提供一种稳定性好、安全性高、适于工业生产且具有良好成药前景的利格列汀的晶型，成为了本领域技术人员亟待解决的问题。

技术实现思路

[0007]针对现有技术提供的利格列汀晶型稳定性不好、有安全性风险的缺点，本专利技术旨在提供一种具有较高稳定性、较高安全性的利格列汀新晶体形式，即利格列汀
‑
烟酸共晶体。此外，本专利技术提供了一种制备利格列汀
‑
烟酸共晶体的方法，该方法简单、便捷适合工业化生产。
[0008]本专利技术的具体
技术实现思路
如下：
[0009]一方面，本专利技术提供一种利格列汀
‑
烟酸共晶体，其特征在于，使用Cu
‑
Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图至少在4.0
±
0.2
°
、8.1
±
0.2
°
、11.3
±
0.2
°
、13.1
±
0.2
°
、16.2
±
0.2
°
有特征峰。
[0010]优选地，所述的利格列汀
‑
烟酸共晶体，使用Cu
‑
Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图至少在4.0
±
0.2
°
、8.1
±
0.2
°
、9.6
±
0.2
°
、11.3
±
0.2
°
、12.2
±
0.2
°
、13.1
±
0.2
°
、16.2
±
0.2
°
、19.4
±
0.2
°
、23.8
±
0.2
°
、24.6
±
0.2
°
、26.4
±
0.2
°
有特征峰。
[0011]优选地，所述的利格列汀
‑
烟酸共晶体使用Cu
‑
Kα辐射，其特征峰符合如图1所示的X射线粉末衍射图谱。
[0012]优选的，所述的利格列汀
‑
烟酸共晶体，其分子式为C
31
H
33
N9O4，晶体学参数为：单斜晶系，空间群为P21/c，晶胞参数为：α＝90
°
、β＝96.882(2)
°
、γ＝90
°
，晶胞体积
[0013]另一方面，本专利技术提供一种制备利格列汀
‑
烟酸共晶体的方法，包括如下步骤：
[0014]将利格列汀与烟酸溶于有机溶剂中，加热搅拌，过滤，降温静置挥发析晶，过滤干燥得到利格列汀
‑
烟酸共晶体。
[0015]优选地，所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇和乙腈中的两种或两种以上的混合溶剂，更优选自甲醇、乙醇和乙腈中的两种或两种以上的混合溶剂。
[0016]优选地，所述混合溶剂中，每种溶剂各占1份；例如将利格列汀和烟酸溶解于体积比为1:1的甲醇和乙腈的混合溶剂中；例如将利格列汀和烟酸溶解于体积比为1：1：1的甲醇、乙醇和乙腈的混合溶剂中。
[0017]优选地，所述的利格列汀与有机溶剂质量体积比为47.2:1～4，其中质量以mg计，体积以mL计。
[0018]更优选地，所述的利格列汀与有机溶剂质量体积比为47.2:2～3，其中质量以mg计，体积以mL计。
[0019]优选地，所述的利格列汀与烟酸的摩尔比为1：0.8～2.0，更优选为1：1。
[0020]优选地，所述的加热温度为50～70℃，更优选为60℃。
[0021]优选地，所述的降温析晶温度为0～30℃，更优选地，降温析晶温度为10～15℃。
[0022]优选地，所述的析晶时间为4～6小时。
[0023]优选地，所述干燥温度为45～65℃，干燥时间为8～12小时。
[0024]优选地，所述制备利格列汀
‑
烟酸共晶体的方法，包括：将利格列汀与烟酸溶于有机溶剂中，50～70℃加热搅拌，过滤，降温至0～30℃静置挥发析晶4～6小时，过滤干燥，得到利格列汀
‑
烟酸共晶体。
[0025]所述制备方法中所用原料利格列汀可按照现有技术中的任何方法进行制备或者购买自市售产品。
[0026]最后，本专利技术提供一种药物组合物，所述药物组合物含有本专利技术所述的利格列汀
‑
烟酸共晶体及其它在药学上可行的组分。
[0027]优选地，所述的其它药学上可行的组分可以是可联用的药物活性成分和/或药剂本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种利格列汀
‑
烟酸共晶体，其特征在于，使用Cu
‑
Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图至少在4.0
±
0.2
°
、8.1
±
0.2
°
、11.3
±
0.2
°
、13.1
±
0.2
°
、16.2
±
0.2
°
有特征峰。2.如权利要求1所述的利格列汀
‑
烟酸共晶体，其特征在于，使用Cu
‑
Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图至少在4.0
±
0.2
°
、8.1
±
0.2
°
、9.6
±
0.2
°
、11.3
±
0.2
°
、12.2
±
0.2
°
、13.1
±
0.2
°
、16.2
±
0.2
°
、19.4
±
0.2
°
、23.8
±
0.2
°
、24.6
±
0.2
°
、26.4
±
0.2
°
有特征峰。3.如权利要求1所述的利格列汀
‑...

【专利技术属性】
技术研发人员：翟立海，路来菊，郭立红，张朝花，
申请(专利权)人：山东新时代药业有限公司，
类型：发明
国别省市：