一种制造技术

本发明专利技术提供了一种

【技术实现步骤摘要】
一种
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F核素标记的生长抑素受体抑制剂探针及其制备方法和试剂盒


[0001]本专利技术涉及放射性核素标记的放射性化学和临床核医学
，具体地，涉及一种放射性核素标记生长抑素受体拮抗剂及其制备方法，同时还提供其作为肿瘤显像的应用。

技术介绍

[0002]随着核医学的发展，分子影像特别是正电子发射计算机断层显像(PET)的应用在肿瘤诊断和治疗方面显示出了巨大的优势和潜能。神经内分泌瘤是一组起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤，大多数神经内分泌肿瘤细胞表达生长抑素受体(SSTR)，目前正电子放射性核素
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Ga标记生长抑素类似物用于神经内分泌肿瘤显像在临床上应用广泛，其有助于肿瘤的早期诊断及预后评估等。
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F的半衰期为109min，100％发射β+射线且射程短，其优异的物理性质以及可从加速器生产获取大量
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F
‑
用于放射性标记的优势，使其可提供足量的产品，能够满足更多肿瘤患者的显像需求。
[0003]生长抑素在中枢内分泌系统和脑外组织分布广泛，是调节组织内外分泌的重要环肽激素家族，通过与靶细胞的SSTR结合发挥作用。肿瘤细胞组织上常有一些SSTR的过度表达，如在神经内分泌肿瘤(胃肠胰神经内分泌肿瘤、垂体瘤、嗜铬细胞瘤等)和神经系统肿瘤(神经母细胞瘤、脑膜瘤等)中都有SSTR的过表达。研究表明生长抑素及其类似物具有抗肿瘤活性，不仅能阻滞肿瘤细胞周期，诱导肿瘤细胞调亡，还能抑制肿瘤血管生成并拮抗其促肿瘤生长的作用。
[0004]多种核素的标记生长抑素类似物为现有技术报道，例如CN 112587679 A公开了放射性核素标记的生长抑素受体拮抗剂为Al
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F
‑
NODA
‑
JR11；CN106084005A公开了Al
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F
‑
NOTA
‑
PEG6
‑
TATE及其制备方法和应用；WO2015100498A1公开了MBF3‑
TATE(2),AMBF3‑
LM3(3),AMBF3‑
TOC(6)和AMBF3
‑
JR11等。但依然需要更多靶向性好，在肿瘤组织中摄取高，具有较高的肿瘤/正常组织比值(即靶/非靶比值)的探针。

技术实现思路

[0005]本专利技术的具体方面包括：
[0006]本专利技术首先提供一种
18
F核素标记的生长抑素受体抑制剂探针，其特征在于，所述
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F核素标记的生长抑素受体抑制剂探针为Al
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F
‑
NOTA
‑
LM3，包括多肽p
‑
Cl
‑
Phe
‑
cyclo(D
‑
Cys
‑
Tyr
‑
D
‑
Aph(Cbm)
‑
Lys
‑
Thr
‑
Cys)D
‑
Tyr
‑
NH2(LM3)和双功能螯合剂NOTA，以及氟
‑
18离子和Al原子，具体结构为：
[0007][0008]本专利技术第二方面提供包含上述
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F核素标记的生长抑素受体抑制剂探针作为活性成分的肿瘤显像剂或试剂盒。
[0009]本专利技术第三方面提供上述
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F核素标记的生长抑素受体抑制剂探针、上述肿瘤显像剂或试剂盒在制备PET/CT肿瘤诊断或治疗试剂中的应用。
[0010]优选地，所述肿瘤为生长抑素(SSTR)过度表达的肿瘤；
[0011]优选地，所述PET/CT肿瘤诊断或治疗试剂为神经内分泌肿瘤或神经系统肿瘤诊断或治疗试剂；
[0012]进一步优选地，所述神经内分泌肿瘤为胃肠胰神经内分泌肿瘤、垂体瘤或嗜铬细胞瘤等和所述神经系统肿瘤为神经母细胞瘤或脑膜瘤等。
[0013]本专利技术第四方面提供上述
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F核素标记的生长抑素受体抑制剂探针的制备方法，具体包括：
[0014]1)NOTA
‑
LM3的合成；
[0015]2)Al
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F
‑
NOTA
‑
LM3的合成。
[0016]在本专利技术具体的实施方式中，NOTA
‑
LM3通过如下方法合成：
[0017]所述NOTA
‑
LM3的制备方法包括以下步骤：
[0018]1‑
1)固相合成载体按照氨基酸顺序依次与以下八个保护氨基酸：Fmoc
‑
D
‑
Tyr(tBu)
‑
OH、Fmoc
‑
Cys(Trt)
‑
OH、Fmoc
‑
Thr(tBu)
‑
OH、Fmoc
‑
Lys(Boc)
‑
OH、Fmoc
‑
D
‑
Aph(Cbm)
‑
OH、Fmoc
‑
Tyr(tBu)
‑
OH、Fmoc
‑
D
‑
Cys(Trt)
‑
OH及Fmoc
‑
Phe(4
‑
Cl)
‑
OH进行缩合反应，得到八肽树脂片段：H
‑
Phe(4
‑
Cl)
‑
DCys(Trt)
‑
Tyr(tBu)
‑
DAph(cbm)
‑
Lys(Boc)
‑
Thr(tBu)
‑
Cys(Trt)
‑
DTyr(tB u)
‑
Resin；
[0019]1‑
2)以NOTA作为螯合剂，进行多肽的氨基端基的修饰；并脱去多肽侧链的保护基，得到：NOTA
‑
Phe(4
‑
Cl)
‑
DCys
‑
Tyr
‑‑
DAph(cbm)
‑
Lys
‑
Thr
‑
Cys
‑
DTyr
‑
OH；
[0020]1‑
3)在树脂上氧化肽链中的Cys形成二硫键，得到目标环多肽序列：NOTA
‑
LM3。
[0021]在本专利技术具体的实施方式中，Al
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F
‑
NOTA
‑
LM3通过如下方法合成：向前体NOTA
‑
LM3中加入
18
F
‑
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种
18
F核素标记的生长抑素受体抑制剂探针，其特征在于，所述
18
F核素标记的生长抑素受体抑制剂探针为Al
18
F
‑
NOTA
‑
LM3，其包含多肽p
‑
Cl
‑
Phe
‑
cyclo(D
‑
Cys
‑
Tyr
‑
D
‑
Aph(Cbm)
‑
Lys
‑
Thr
‑
Cys)D
‑
Tyr
‑
NH2(LM3)和双功能螯合剂NOTA，以及氟
‑
18离子和Al原子，具体结构为：2.包含权利要求1所述
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F核素标记的生长抑素受体抑制剂探针作为活性成分的肿瘤显像剂或试剂盒。3.权利要求1所述
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F核素标记的生长抑素受体抑制剂探针、权利要求所述肿瘤显像剂或试剂盒在制备PET/CT肿瘤诊断或治疗试剂中的应用。优选地，所述肿瘤为生长抑素(SSTR)过度表达的肿瘤；优选地，所述PET/CT肿瘤诊断或治疗试剂为神经内分泌肿瘤或神经系统肿瘤诊断或治疗试剂；进一步优选地，所述神经内分泌肿瘤为胃肠胰神经内分泌肿瘤、垂体瘤或嗜铬细胞瘤等和所述神经系统肿瘤为神经母细胞瘤或脑膜瘤等。4.权利要求1所述
18
F核素标记的生长抑素受体抑制剂探针的制备方法，具体包括：1)NOTA
‑
LM3的合成；2)Al
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F
‑
NOTA
‑
LM3的合成。5.如权利要求4所述的方法，其中NOTA
‑
LM3通过如下方法合成：1)固相合成载体按照氨基酸顺序依次与以下八个保护氨基酸：Fmoc
‑
D
‑
Tyr(tBu)
‑
OH、Fmoc
‑
Cys(Trt)
‑
OH、Fmoc
‑
Thr(tBu)
‑
OH、Fmoc
‑
Lys(Boc)
‑
OH、Fmoc
‑
D
‑
Aph(Cbm)
‑
OH、Fmoc
‑
Tyr(tBu)
‑
OH...

【专利技术属性】
技术研发人员：霍力，任超，黄政海，朱文佳，杨广杰，
申请(专利权)人：中国医学科学院北京协和医院，
类型：发明
国别省市：