用于治疗自身免疫性疾病的吡啶酮化合物制造技术

本发明专利技术涉及式(I)化合物，其中R1、R2、R3、R4和A如本文所述，以及所述化合物的药用盐，并且涉及包括所述化合物的组合物和使用所述化合物的方法。物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗自身免疫性疾病的吡啶酮化合物
[0001]本专利技术涉及可用于哺乳动物的治疗和/或预防的有机化合物，尤其涉及可用于治疗系统性红斑狼疮或狼疮肾炎的TLR7和/或TLR8和/或TLR9的拮抗剂。


[0002]自身免疫性结缔组织病(CTD)包括典型的自身免疫综合征，诸如系统性红斑狼疮(SLE)、原发性干燥综合征(pSjS)、混合性结缔组织病(MCTD)、皮肌炎/多发性肌炎(DM/PM)、类风湿关节炎(RA)和系统性硬化症(SSc)。除RA以外，对患者来说，没有真正有效且安全的疗法。SLE代表典型的CTD，其患病率为20
‑
150/100,000，并在不同器官引起广泛的炎症和组织损伤，从皮肤和关节的常见症状到肾、肺或心力衰竭。传统上，SLE已使用非特异性抗炎药或免疫抑制剂进行治疗。然而，长期使用免疫抑制药物，例如，皮质类固醇仅部分有效，并伴有非预期毒性和副作用。贝利尤单抗是过去50年中唯一获得FDA批准的用于狼疮的药物，尽管仅对部分SLE患者具有适度延迟的疗效(Navarra,S.V.等人，Lancet2011,377,721.)。其本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种式(I)化合物，其中R1为C1‑6烷基；R2为C1‑6烷基；R3为C1‑6烷基或卤代C1‑6烷基；R4为哌嗪基、哌啶基或3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1H
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪基，所述哌嗪基、哌啶基或3,4,6,7,9,9a
‑
六氢
‑
1H
‑
吡嗪并[1,2
‑
a]吡嗪基由选自以下的取代基取代：5,6,7,8
‑
四氢
‑
1,6
‑
萘啶
‑2‑
基；苯基C1‑6烷基，其中苯基由哌嗪基取代；哌嗪基；吡嗪基C1‑6烷基，其中吡嗪基由哌嗪基取代；吡啶基，其中吡啶基由哌嗪基取代；吡啶基C1‑6烷基，其中吡啶基由5
‑
氧杂
‑
2,8
‑
二氮杂螺[3.5]壬烷
‑2‑
基或哌嗪基取代；嘧啶基，其中嘧啶基由5
‑
氧杂
‑
2,8
‑
二氮杂螺[3.5]壬烷
‑2‑
基取代；以及嘧啶基C1‑6烷基，其中嘧啶基由氨基(C1‑6烷基)氮杂环丁烷基；5
‑
氧杂
‑
2,8
‑
二氮杂螺[3.5]壬烷
‑2‑
基；氨基
‑
1,4
‑
氧氮杂环庚烷
‑4‑
基或哌嗪基取代；A为CH或N；或其药用盐。2.根据权利要求1所述的化合物，其中A为CH。3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中R4为其中R5选自5,6,7,8
‑
四氢
‑
1,6
‑
萘啶
‑2‑
基；苯基C1‑6烷基，其中苯基由哌嗪基取代；哌嗪基；吡嗪基C1‑6烷基，其中吡嗪基由哌嗪基取代；吡啶基，其中吡啶基由哌嗪基取代；吡啶基C1‑6烷基，其中吡啶基由5
‑
氧杂
‑
2,8
‑
二氮杂螺[3.5]壬烷
‑2‑
基或哌嗪基取代；
嘧啶基，其中嘧啶基由5
‑
氧杂
‑
2,8
‑
二氮杂螺[3.5]壬烷
‑2‑
基取代；以及嘧啶基C1‑6烷基，其中嘧啶基由氨基(C1‑6烷基)氮杂环丁烷基；5
‑
氧杂
‑
2,8
‑
二氮杂螺[3.5]壬烷
‑2‑
基；氨基
‑
1,4
‑
氧氮杂环庚烷
‑4‑
基或哌嗪基取代。4.根据权利要求3所述的化合物，其中R4为其中R
5a
为5,6,7,8
‑
四氢
‑
1,6
‑
萘啶
‑2‑
基、((哌嗪基)苯基)C1‑6烷基、((哌嗪基)吡嗪基)C1‑6烷基、((哌嗪基)吡啶基)C1‑6烷基、((5
‑
氧杂
‑
2,8
‑
二氮杂螺[3.5]壬烷
‑2‑
基)吡啶基)C1‑6烷基、((氨基(C1‑6烷基)氮杂环丁烷基)嘧啶基)C1‑6烷基、((5
‑
氧杂
‑
2,8
‑
二氮杂螺[3.5]壬烷
‑2‑
基)嘧啶基)C1‑6烷基、((氨基
‑
1,4
‑
氧氮杂环庚烷
‑4‑
基)嘧啶基)C1‑6烷基或((哌嗪基)嘧啶基)C1‑6烷基；其中R
5b
为哌嗪基；或者其中R
5c
为哌嗪基吡啶基或(5
‑
氧杂
‑
2,8
‑
二氮杂螺[3.5]壬烷
‑2‑
基)嘧啶基。5.根据权利要求4所述的化合物，其中R4为其中R
5a
为5,6,7,8
‑
四氢
‑
1,6
‑
萘啶
‑2‑
基、(4
‑
哌嗪
‑1‑
基苯基)甲基、(3
‑
哌嗪
‑1‑
基苯基)甲基、(5
‑
哌嗪
‑1‑
基吡嗪
‑2‑
基)甲基、(5
‑
哌嗪
‑1‑
基
‑2‑
吡啶基)甲基、(6
‑
哌嗪
‑1‑
基
‑3‑
吡啶基)甲基、[6
‑
(5
‑
氧杂
‑
2,8
‑
二氮杂螺[3.5]壬烷
‑2‑
基)
‑3‑
吡啶基]甲基、[2
‑
(3
‑
氨基
‑3‑
甲基
‑
氮杂环丁烷
‑1‑
基)嘧啶
‑5‑
基]甲基、[2
‑
(5
‑
氧杂
‑
2,8
‑
二氮杂螺[3.5]壬烷
‑2‑
基)嘧啶
‑5‑
基]甲基、[2
‑
[6
‑
氨基
‑
1,4
‑
氧氮杂环庚烷
‑4‑
基]嘧啶
‑5‑
基]甲基、(2
‑
哌嗪
‑1‑
基嘧啶
‑5‑
基)甲基或(5
‑
哌嗪
‑1‑
基嘧啶
‑2‑
基)甲基；其中R
5b
为哌嗪
‑1‑
基；或者其中R
5c
为6
‑
哌嗪
‑1‑
基
‑3‑
吡啶基或2
‑
(5
‑
氧杂
‑
2,8
‑
二氮杂
螺[3.5]壬烷
‑2‑
基)嘧啶
‑5‑
基。6.根据权利要求4或5所述的化合物，其中R3为C1‑6烷基。7.根据权利要求6所述的化合物，其中R3为乙基或异丙基。8.根据权利要求6所述的化合物，其中R4为其中R
5a
为((5
‑
氧杂
‑
2,8
‑
二氮杂螺[3.5]壬烷
‑2‑
基)嘧啶基)C1‑6烷基或((氨基
‑
1,4
‑
氧氮杂环庚烷
‑4‑
基)嘧啶基)C1‑6烷基；或其中R
5c
为(5
‑
氧杂
‑
2,8
‑
二氮杂螺[3.5]壬烷
‑2‑
基)嘧啶基。9.根据权利要求8所述的化合物，其中R4为其中R
5a
为[2
‑
(5
‑
氧杂
‑
2,8
‑
二氮杂螺[3.5]壬烷
‑2‑
基)嘧啶
‑5‑
基]甲基或[2
‑
(3
‑
氨基
‑3‑
甲基
‑
氮杂环丁烷
‑1‑
基)嘧啶
‑5‑
基]甲基；或其中R
5c
为2
‑
(5
‑
氧杂
‑
2,8
‑
二氮杂螺[3.5]壬烷
‑2‑
基)嘧啶
‑5‑
基。10.根据权利要求1所述的化合物，其中R1为C1‑6烷基；R2为C1‑6烷基；R3为C1‑6烷基；R4为其中R
5a
为((5
‑
氧杂
‑
2,8
‑
二氮杂螺[3.5]壬烷
‑2‑
基)嘧啶基)C1‑6烷基或((氨基
‑
1,4
‑
氧氮杂环庚烷
‑4‑
基)嘧啶基)C1‑6烷基；或其中R
5c
为(5
‑
氧杂
‑
2,8
‑
二氮杂螺[3.5]壬烷
‑2‑
基)嘧啶基；A为CH；或其药用盐。11.根据权利要求10所述的化合物，其中R1为甲基；
R2为甲基；R3为乙基或异丙基；R4为其中R
5a
为[2
‑
(5
‑
氧杂
‑
2,8
‑
二氮杂螺[3.5]壬烷
‑2‑
基)嘧啶
‑5‑
基]甲基或[2
‑
(3
‑
氨基
‑3‑
甲基
‑
氮杂环丁烷
‑1‑
基)嘧啶
‑5‑
基]甲基；或其中R
5c
为2
‑
(5
‑
氧杂
‑
2,8
‑
二氮杂螺[3.5]壬烷
‑2‑
基)嘧啶
‑5‑
基；A为CH；或其药用盐。12.一种化合物，其选自：5
‑
[2
‑
乙基
‑6‑
[4
‑
[[2
‑
(5
‑
氧杂
‑
2,8
‑
二氮杂螺[3.5]壬烷
‑2‑
基)嘧啶
‑5‑
基]甲基]哌嗪
‑1‑
基]
‑3‑
吡啶基]
‑
1,3
‑
二甲基
‑
吡啶
‑2‑
酮；5
‑
[2
‑
乙基
‑6‑
[4
‑
[[6
‑
(5
‑
氧杂
‑
2,8
‑
二氮杂螺[3.5]壬烷
‑2‑
基)
‑
3吡啶基]甲基]哌嗪
‑1‑
基]
‑3‑
吡啶基]
‑
1,3
‑
二甲基
‑
吡啶
‑2‑
酮；5
‑
[6
‑
[4
‑
[[2
‑
(3
‑
氨基
‑3‑
甲基
‑
氮...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈冬冬，F，
申请(专利权)人：豪夫迈，
类型：发明
国别省市：