促进致癌融合蛋白EML4-ALK通过泛素化途径降解的小分子化合物dEALK1制造技术

本发明专利技术公开了一种促进致癌融合蛋白EML4

【技术实现步骤摘要】
促进致癌融合蛋白EML4
‑
ALK通过泛素化途径降解的小分子化合物dEALK1


[0001]本专利技术属于医药领域，具体涉及一种促进致癌融合蛋白EML4
‑
ALK通过泛素化途径降解的小分子化合物dEALK1。

技术介绍

[0002]肺癌是严重威胁人类健康的恶性肿瘤，据统计，我国85％以上的肺癌病例为非小细胞肺癌。基因突变分析表明约5％的非小细胞肺癌患者携带EML4
‑
ALK融合基因突变。目前，已有靶向ALK的小分子抑制剂成功用于治疗携带EML4
‑
ALK融合基因突变的非小细胞肺癌。然而，耐药性的出现是进一步提高药物疗效的主要障碍。
[0003]色瑞替尼(ceritinib)是诺华公司开发的一种氨基嘧啶类第二代ALK抑制剂，于2014年获FDA批准应用于经第一代抑制剂克唑替尼治疗后疾病恶化的ALK阳性非小细胞肺癌患者的二线治疗。2017年色瑞替尼被FDA批准应用于临床一线治疗ALK阳性的非小细胞肺癌患者。色瑞替尼可以有效靶向克唑替尼治疗后产生的几种耐药突变，包括两个发本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式I所示化合物：2.权利要求1所述化合物的制备方法，包括下述步骤：1)在碱性条件下，使化合物1和化合物2进行反应，得到化合物3；2)在NaH存在下，使化合物3和2
‑
溴乙酸叔丁酯进行反应，得到化合物4；3)将化合物4和甲酸进行反应，得到化合物5；4)将化合物5、草酰二氯、二甲基甲酰胺进行反应，得到化合物6；5)将化合物6、化合物7与三乙醇胺进行反应，得到化合物8；6)化合物8与NaI进行反应得到化合物9；7)将化合物7A、化合物9和碳酸钾在二甲基甲酰胺中反应得到所述小分子化合物
dEALK1；3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述步骤1)中，所述化合物2相对于化合物1需要过量，具体的所述化合物1与化合物2的摩尔比为1：3；所述步骤1)中，所述反应的反应条件为25℃，搅拌反应至少16小时；所述步骤1)中，所述反应在惰性气氛中进行，所述反应的反应溶剂为DMSO；所述步骤1)中，所述碱性条件由KOH提供；所述步骤2)中，2
‑
溴乙酸叔丁酯的摩尔量至少为所述化合物3的1.5倍；所述步骤2)中，所述化合物3与NaH的摩尔比为1：1.5；所述步骤2)中，所述反应的反应条件为25℃，搅拌反应至少16小时；所述步骤2)中，所述反应在惰性气氛中进行，所述反应的反应溶剂为THF。4.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于：所述步骤3)中，所述化合物4在过量甲酸中反应；所述步骤3)中，所述反应的反应条件为25℃，搅拌反应0.5小时到1小时之间；所述步骤3)中，所述反应在惰性气氛中进行，所述反应的反应溶剂为甲酸。所述步骤4)中，所述草酰二氯相对于化合物5需要过量，至少是化合物5摩尔用量的8倍；所述步骤4)中，所述DMF至少是化合物5摩尔用量的5倍；所述步骤4)中，所述反应的反应条件为0℃，搅拌反应0.5小时；所述步骤4)中，所述反应在惰性气氛中进行，所述反应的反应溶剂为二氯甲烷。5....

【专利技术属性】
技术研发人员：李新建，李欣，
申请(专利权)人：中国科学院生物物理研究所，
类型：发明
国别省市：