嘧啶衍生物的制备方法技术

本发明专利技术涉及通式（Ⅰａ）、（Ⅰｂ）和（Ⅰｃ）的新的嘧啶衍生物，及其和通式（Ⅰｄ）的制备方法，这些化合物是制备有降低血压和促进毛发生长作用的６－氨基－１，２－二氢－１－羟基－２－亚氨基－４－哌啶子基嘧啶（常压定）有价值的中间体。（*该技术在2007年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及通式(Ia)、(Ib)和(Ic)的新的嘧啶衍生物， 式中，R代表含1至6个碳原子的烷基或为囟原子任意取代的芳基；X代表氯或溴原子，或任意有一个或多个取代基的芳基磺酰氧基。本专利技术还涉及通式(Ia)、(Ib)和(Ic)的新的嘧啶衍生物及通式为(Id)的已知嘧啶衍生物的制备 式中X的含义与前相同。根据本专利技术，通式为(Ia)至(Id)的纯的化合物及其混合物是在水和过氧化氢存在下用通式(II)的2，6-二氨基嘧啶衍生物 (式中X之含义与上相同)与通式(III)的酸酐 (式中R之含义与前相同)反应制备的。分别分离所得的产物混合物或通式(Ia)、(Ib)、(Ic)和(Id)的纯化合物。通式(Ia)、(Ib)和(Ic)的新化合物和已知的通式(Id)化合物是制备6-氨基-1，2-二氢-1-羟基-2-亚氨基-4-哌啶子基-嘧啶(常压定minoxidil)的有价值的中间体，后者有降低血压和促进毛发生长的作用。按照本专利技术的方法，通式(Ia)至(Id)的化合物是由通式(II)的2，6-二氨基嘧啶衍生物开始制备的(式(II)中的R和X的含义与前相同)。通式(II)的化合物是已知的，例如，在X为氯或溴原子的那些化合物已在美国书No3,644,364中有描述，在X为芳磺酰氧基的化合物已在匈牙利书No177,601中公开。由上述美国书No3,644,364中得知X代表氯或溴原子的通式(Id)的化合物，由匈牙利书No177,601中知道X代表芳磺酰氧基的(Id)化合物。其它化合物，即可由本专利技术的方法制备的通式(Ia)至(Ic)的化合物则是新的化合物。当通式(Ia)至(Id)和(II)中的取代基X为任意有一个或多个取代基的芳磺酰氧基时，最好是苯环上有1至3个较低级烷基(最好是甲基)取代的苯基-磺酰氧基。有代表性的这类基团是甲苯磺酰氧基和-磺酰氧基。X最好代表氯原子。在通式(Ia)至(Id)和(III)中，作为含1至6个碳原子的烷基取代基R可以是任何含1至6个碳原子的饱和直链或支链烃基，如甲基，乙基，正和异丙基，正、仲和叔丁基，正和异戊基，或正和异己基，以含1至4个碳原子的烷基为好，最好的是甲基。R的含义中所包括的芳基可以是含6至12个碳原子的任何芳基，最好是苯基，它可为一个或多个囟原子(以氯原子为好)取代。本专利技术旨在由较易得的、简单的化学药品以高产率分别制备各化合物，并由这些化合物可以方便地以比迄今更高的产率制备药物配方中的活性组分常压定。按照前面所引用的书，已知的通式(Id)化合物是以间-氯过苯甲酸氧化相应的通式(II)的2，6-二氨基-嘧啶衍生物制备的。在4-氯化合物的情况下，产率为44％；在4-甲苯磺酰化合物的情况下，产率为55％。已知的方法，除了产率低外，还有需要很大的体积以及氧化剂是不稳定的化合物处理困难并不易得到等不利因素。现已发现，上述不利因素可在以下条件下消除；使通式(II)的化合物在过氧化氢存在下与通式(III)的适宜酸酐反应，代替与间-氯过苯甲酸反应，除了得到通式(Id)的化合物外，还可得到通式(Ia)、(Ib)和(Ic)的衍生物。通过这些化合物可以比迄今已知的合成方法更好地制备具有医疗作用的6-氨基-1，2-二氢-1-羟基-2-亚氨基-4-哌啶子基嘧啶。依照本专利技术，最好将通式(II)(式中X的含义与上述的相同)的原料与含有需要体积的和可变量水的过氧化氢一起溶于一种溶剂中，然后在40℃和90℃间向溶液中加入适宜的通式(III)的酸酐(式中R有前述的含义)。所用溶剂对氧化反应应是惰性的，如醇类，醚类，酯类或酮类溶剂。在反应进行的过程中，由两种试剂得到过氧羧酸，它氧化通式(II)的起始物质。氧化的结果是形成通式(Ia)至(Id)的N-氧化物衍生物。通式(Ia)和(Ib)的化合物是单酰基衍生物，其不同在于，前者的酰基位于与1位氮原子相连的氧原子上，而后者的酰基是在2位的氨基上。通式(Ib)的N-酰基衍生物甚至在很弱的环境中也可转化为O-酰基衍生物，这些条件是在溶解时，在微热或痕量酸碱或水的作用下即可转化。通式(Ic)的N-氧化物衍生物是二酰基化合物，在此化合物中一个酰基是与和1位氮原子相接的氧原子相联接，而另一个则联接在6位的氨基上。如上所述，通式(Id)的N-氧化物衍生物是已知化合物，此化合物很容易由上述通式(Ia)至(Ic)的N-氧化物在微量碱作用下形成。相反，通式(Ia)至(Ic)的化合物可由通式(Id)的化合物在用酸酐稍加处理的作用下形成。在该方法实际进行的过程中，通式(Ia)至(Id)产物的比例决定于实验条件。产物比例主要受处理反应混合物的方法、溶剂量和所用试剂摩尔比等的影响。若反应混合物是在碱水处理后进行处理的，则主要形成的通式(Ia)至(Ic)的酰基化合物定量地转化为通式(Id)的化合物，仅可分离出后一化合物。如在处理反应混合物的过程中，它不经过那样的处理，则得到通式(Ia)至(Ic)的化合物，并可把它们分离出来。也可以以下方法进行，首先分离出结晶出来的通式(Ia)至(Id)化合物，然后，碱化，由母液中分离出通式(Id)的化合物。本专利技术的方法表明对溶剂有特殊的依赖性。作为原料的通式(II)的嘧啶衍生物在大多数有机溶剂中很难溶解。然而，意外地发现，在微热和有水存在(1摩尔(II)式化合物有2～20摩尔水)的作用下通式(II)化合物溶于大多数有机溶剂中，从而使它能进行反应。在进行反应的过程中，为了提高溶解度，于反应混合物中加入水，最好与过氧化氢一起加入。在溶剂不同其他条件相同的下情况下氧化，氧化产物的比例很不相同。若X代表氯或溴原子，在乙醇中可分离出通式(Ia)和(Ib)化合物的混合物，而在四氢呋喃中实际上可制备出通式(Ia)的纯的O-酰基化合物。然而在叔丁醇或乙酸乙酯中得到的主要是通式(Ia)的化合物和少量的通式(Ic)的化合物。如果X代表甲苯磺酰基，在乙醇中形成通式(Ia)的化合物，而完全没有通式(Ib)的化合物分离出来。在相同的溶剂中增加用于反应的酸酐的量，主要得到通式(Ic)的二酰基化合物，甚至当反应在水介质中进行也是如此。R基的性质不影响产物比例。如前所述，制备已知的式(Id)化合物及其它类似化合物之已知方法的共同缺点是相当低的产率、需要很大的体积和所用氧化剂的不稳定性。本专利技术的方法没有这些缺点。产率较高，氧化剂易得，在反应中它由简单的化学药品形成并且需要的体积比已知方法的低。具有抗高血压作用的6-氨基-1，2-二氢-1-羟基-2-亚氨基-4-哌啶子基嘧啶(常压定)可由本专利技术的部分新化合物制备，这一方法的产率比用已知方法的高。将用本专利技术的方法制备的化合物转化为常压定是使其与哌啶反应并用共时申请了匈牙利专利申请No2855/86中所公开的方法水解所得化合物。根据匈牙利书No177,601的已知的方法中最好的一种方法总产率仅约为20～21％，而用本专利技术的方法制常压定总产率以式(II)原料计，约为49～50％。相对于已有技术方法，本专利技术的方法有本质上的和突出的改进。用本专利技术的方法产率较高的可能原因是氧化剂同时也形成了对生成化合物的敏感取代基有保护作用的保护酰基。这一现象为了让分子被进一步氧化提供了保护。本专利技术的细节用下述非限制性实例加说明。例12-乙酰氨基-4-氯-6-氨基嘧啶-1本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ｉａ）、（Ｉｂ）和（Ｉｃ）的新嘧啶衍生物＊＊＊（Ｉａ）＊＊＊（Ｉｂ）＊＊＊（Ｉｃ）式中Ｒ代表含１至６个碳原子的烷基或为囟原子任意取代的芳基；Ｘ代表氯或溴原子，或任意有一个或多个取代基的芳磺酰氧基。

【技术特征摘要】
HU 1986-7-10 2856/861.通式(Ia)、(Ib)和(Ic)的新嘧啶衍生物式中R代表含1至6个碳原子的烷基或为囟原子任意取代的芳基；X代表氯或溴原子，或任意有一个或多个取代基的芳磺酰氧基。2.制备通式(Ia)和(或)(Ib)和(或)(Ic)和(或)(Id)的嘧啶衍生物的方法，式中R代表含1至6个碳原子的烷基或为囱原子任意取代的芳基；X代表氯或溴原子，或任意有一个或多个取代基的芳基，在此方法...

【专利技术属性】
技术研发人员：安德拉斯维德莱斯，克萨包赞塔伊，贝拉斯台夫科，雅诺斯克莱多尔，安德拉斯内美斯，加伯尔布拉斯科，尔利克伯格什，迪尼斯马希，伊斯特万海格都斯，安德里安朱朔夫斯基，塔马斯美斯特，
申请(专利权)人：格德昂理查德化学工厂股份公司，
类型：发明
国别省市：HU[匈牙利]