环状双苄基异喹啉类化合物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了一种式(I)表示的环状双苄基异喹啉类化合物、其药学上可接受的盐、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体，结晶水合物及溶剂化物，其中，R1和R2如说明书中所定义。本发明专利技术还提供了所述化合物的制备方法以及其用于制备抑制病毒的抑制剂和/或预防和/或治疗病毒引起的呼吸道感染、肺炎等相关疾病的药物的用途。用途。用途。

【技术实现步骤摘要】
环状双苄基异喹啉类化合物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及药物化学和化学合成领域。具体而言，本专利技术涉及环状双苄基异喹啉类化合物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]在急性传染病中，绝大部分都是病毒性传染病，病毒性传染病的发病率高，死亡率也很高。由于检测和诊断手段有限，导致新病毒引发的新疫情爆发往往具有突发性、随机性和不可预测性等特点，一旦爆发，如无有效的防治手段，极易造成大规模流行，严重威胁人民健康生命安全。
[0003]新型冠状病毒(SARS
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CoV
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2)是目前人类发现的第7种冠状病毒，新型冠状病毒肺炎(Corona Virus Disease 2019,COVID
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19)是由此病毒引起的急性传染病，目前该病毒席卷全球，感染人数及造成死亡人数已远超2003年的SARS，严重威胁人类的身体健康及社会经济发展。
[0004]虽然目前针对SARS
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CoV
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2冠状病毒导致的严重肺炎疾病已有疫苗和抗病毒药物获批上市，但其安全性或有效性仍不理想。新冠病毒已先后出现多个变异株，如南非株、德尔塔(Delta)株等，已成为全球主要流行的变异病毒，其具有高载量、强传染、隐匿性、免疫逃逸和重症率增高的特点，临床急需有效的预防、治疗措施和药物。因此针对SARS
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CoV
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2冠状病毒开发出低毒高效的抗病毒药物，以满足国内外SARS
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CoV
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2冠状病毒感染患者的临床需求，具有重大的社会意义。
[0005]以尖刺碱、小檗胺、汉防己甲素等为代表的具有良好的抗肺损伤、抗炎、免疫调节作用的环状双苄基异喹啉类化合物引起了本领域技术人员的关注(Thalictrum minus L.ameliorates particulate matter
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induced acute lung injury in mice；Primed for global coronavirus pandemic:Emerging research and clinical outcome)。自新冠肺炎疫情爆发以来，专利技术人对大量天然产物进行了抗病毒活性筛选，发现小檗胺、尖刺碱和汉防己甲素等环状双苄基异喹啉类生物碱具有抗新冠病毒作用；但其抗病毒活性不强、细胞毒性较大，导致选择性指数/治疗指数(SI)很低，有潜在的安全性隐患。
[0006]综上所述，本领域迫切需要开发安全性更高的新型环状双苄基异喹啉类化合物来抑制SARS
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CoV
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2冠状病毒并用于治疗新型冠状病毒感染引起的肺炎。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的是提供一种安全性更高的抑制病毒，尤其是SARS
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CoV
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2冠状病毒活性的抑制剂，及其制备方法和在治疗、预防和缓解病毒感染引起的疾病，尤其是新型冠状病毒感染引起的肺炎等疾病中的新用途。
[0008]在本专利技术的第一方面，提供了一种式I所示环状双苄基异喹啉类化合物或其药学上可接受的盐、或其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、或其结晶水合物、溶剂化物，或其混合物，
[0009][0010]式中，
[0011]R1和R2各自独立地选自：氢、卤素、硝基、羟基、巯基、C1～C6烷氧基、卤代C1～C6烷氧基、羟基C1～C6烷氧基、C1～C6烷硫基、C1～C6烷基、卤代C1～C6烷基、氨基C1～C6烷基、羟基C1～C6烷基、氰基C1～C6烷基、C3～C8环烷基、C3～C8环烷氧基、C2～C6链烯基、C2～C6链烯基羰基、C2～C6链烯氧基、C2～C6炔基、C2～C6炔氧基、氨基、C1～C6烷基取代的氨基、苄基取代的氨基、C1～C6烷酰基取代的氨基、C2～C6链烯基酰基取代的氨基、氰基、C1‑
C6羧基、C1‑
C6醛基、C1～C6烷酰基、C3～C6环烷基酰基、卤代C1～C6烷酰基、磺酰氨基、C1～C6烷基取代的磺酰氨基、氨基甲酰基、苯基氨基甲酰基、N
‑
甲基
‑
N
‑
甲氧基氨基、C1～C6烷基取代的氨基甲酰基、C3～C6环烷基取代的氨基甲酰基、金刚烷基氨基甲酰基、吡啶或嘧啶基取代的氨基甲酰基、被羟基C1～C6烷氧基C1～C6烷基取代的氨基甲酰基、被C1～C6烷氧基C1～C6烷基取代的氨基甲酰基、被羟基C1～C6烷氧基取代的C1～C6烷氧羰基、苯氧基羰基、被C3～C6环烷基取代的羟甲基、羧基C1～C6烷基、C1～C6烷磺酰基、卤代C1～C6烷磺酰基、C1～C6烷基取代的氨基C1～C6烷基、C1～C6烷基取代的氨基甲酰氧基、C1～C6烷酰基取代的氨基C1～C6烷基、C1～C6烷氧基羰基、氨基甲酰基C1～C6烷基、C1～C6烷基取代的氨基甲酰基C1～C6烷基、C2～C6链烯基酰氧基(C2～C6链烯基
‑
CO
‑
O
‑
)、C2‑
C
10
酯基、或
‑
O
‑
Z，其中Z为
[0012]其中n为0、1、2、3、或4；m为1、2、3、或4；
[0013]其中所述苯基氨基甲酰基、苯氧基羰基非必须地被一个或多个选自F、Cl、Br、I、C1～C6烷基、卤代C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或卤代C1～C6烷氧基的取代基所取代；
[0014]或者R1和R2与相邻的苯环一起形成含1～4个取代基取代的或未取代的苯并[5～6元单环杂环]，所述取代的取代基选自卤素、羟基、巯基、氧代、硫代、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、氰基；所述杂环含有1至3个选自N、O、S的杂原子；
[0015]附加条件是：所述化合物不包含以下化合物：
[0016][0017]在另一优选例中，所述化合物不包含以下化合物：
[0018][0019]在另一优选例中，所述的式I化合物为非天然产物。
[0020]在另一优选例中，所述苯并[5～6元单环杂环]选自：在另一优选例中，所述苯并[5～6元单环杂环]选自：
[0021]在另一优选例中，在所述的化合物中，R1和R2各自独立地选自氢、卤素、硝基、羟基、巯基、C1～C4烷氧基、卤代C1～C4烷氧基、羟基C1～C4烷氧基、C1～C4烷硫基、C1～C4烷基、卤代C1～C4烷基、氨基C1～C4烷基、羟基C1～C4烷基、氰基C1～C4烷基、C3～C6环烷基、C3～C6环烷氧基、C2～C5链烯基、C2～C5链烯基羰基、C2～C5链烯氧基、C2～C5炔基、C2～C5炔氧基、氨基、C1～C4烷基取代的氨基、苄基取代的氨基、C1～C4烷酰基取代的氨基、C2～C5链烯基酰基取代的氨基、氰基、C1～C4羧基、C1～C4醛基、C1～C4烷酰基、C3～C5环烷基酰基、卤代C1～C4烷酰基、磺酰氨基(
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SO2NH2)、C1～C4烷基取代的磺酰氨基(本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式I所示环状双苄基异喹啉类化合物、其药学上可接受的盐、其对映异构体、非对映异构体、外消旋体、其结晶水合物、溶剂化物，或其混合物，其特征在于，式中，R1和R2各自独立地选自：氢、卤素、硝基、羟基、巯基、C1～C6烷氧基、卤代C1～C6烷氧基、羟基C1～C6烷氧基、C1～C6烷硫基、C1～C6烷基、卤代C1～C6烷基、氨基C1～C6烷基、羟基C1～C6烷基、氰基C1～C6烷基、C3～C8环烷基、C3～C8环烷氧基、C2～C6链烯基、C2～C6链烯基羰基、C2～C6链烯氧基、C2～C6炔基、C2～C6炔氧基、氨基、C1～C6烷基取代的氨基、苄基取代的氨基、C1～C6烷酰基取代的氨基、C2～C6链烯基酰基取代的氨基、氰基、C1‑
C6羧基、C1‑
C6醛基、C1～C6烷酰基、C3～C6环烷基酰基、卤代C1～C6烷酰基、磺酰氨基、C1～C6烷基取代的磺酰氨基、氨基甲酰基、苯基氨基甲酰基、N
‑
甲基
‑
N
‑
甲氧基氨基、C1～C6烷基取代的氨基甲酰基、C3～C6环烷基取代的氨基甲酰基、金刚烷基氨基甲酰基、吡啶或嘧啶基取代的氨基甲酰基、被羟基C1～C6烷氧基C1～C6烷基取代的氨基甲酰基、被C1～C6烷氧基C1～C6烷基取代的氨基甲酰基、被羟基C1～C6烷氧基取代的C1～C6烷氧羰基、苯氧基羰基、被C3～C6环烷基取代的羟甲基、羧基C1～C6烷基、C1～C6烷磺酰基、卤代C1～C6烷磺酰基、C1～C6烷基取代的氨基C1～C6烷基、C1～C6烷基取代的氨基甲酰氧基、C1～C6烷酰基取代的氨基C1～C6烷基、C1～C6烷氧基羰基、氨基甲酰基C1～C6烷基、C1～C6烷基取代的氨基甲酰基C1～C6烷基、C2～C6链烯基酰氧基(C2～C6链烯基
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CO
‑
O
‑
)、C2‑
C
10
酯基、或
‑
O
‑
Z，其中Z为其中n为0、1、2、3、或4；m为1、2、3、或4；其中所述苯基氨基甲酰基、苯氧基羰基非必须地被一个或多个选自F、Cl、Br、I、C1～C6烷基、卤代C1～C6烷基、C1～C6烷氧基或卤代C1～C6烷氧基的取代基所取代；或者R1和R2与相邻的苯环一起形成含1～4个取代基取代的或未取代的苯并[5～6元单环杂环]，所述取代的取代基选自卤素、羟基、巯基、氧代、硫代、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、氰基；所述杂环含有1至3个选自N、O、S的杂原子；附加条件是：所述化合物不包含以下化合物：
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于：R1和R2各自独立地选自氢、卤素、硝基、羟基、巯基、C1～C4烷氧基、卤代C1～C4烷氧基、羟基C1～C4烷氧基、C1～C4烷硫基、C1～C4烷基、卤代C1～C4烷基、氨基C1～C4烷基、羟基C1～C4烷基、氰基C1～C4烷基、C3～C6环烷基、C3～C6环烷氧基、C2～C5链烯基、C2～C5链烯基羰基、C2～C5链烯氧基、C2～C5炔基、C2～C5炔氧基、氨基、C1～C4烷基取代的氨基、苄基取代的氨基、C1～C4烷酰基取代的氨基、C2～C5链烯基酰基取代的氨基、氰基、C1～C4羧基、C1～C4醛基、C1～C4烷酰基、C3～C5环烷基酰基、卤代C1～C4烷酰基、磺酰氨基(
‑
SO2NH2)、C1～C4烷基取代的磺酰氨基(
‑
SO2NH2)、氨基甲酰基(
‑
CONH2)、苯基氨基甲酰基、N
‑
甲基
‑
N
‑
甲氧基氨基、C1～C4烷基取代的氨基甲酰基、C3～C5环烷基取代的氨基甲酰基、金刚烷基氨基甲酰基、吡啶或嘧啶基取代的氨基甲酰基、被羟基C1～C4烷氧基C1～C4烷基取代的氨基甲酰基、被C1～C4烷氧基C1～C4烷基取代的氨基甲酰基、被羟基C1～C4烷氧基取代的C1～C4烷氧羰基、苯氧基羰基、被C3～C5环烷基取代的羟甲基、羧基C1～C4烷基、C1～C4烷磺酰基、卤代C1～C4烷磺酰基、C1～C4烷基取代的氨基C1～C4烷基、C1～C4烷基取代的氨基甲酰氧基、C1～C4烷酰基取代的氨基C1～C4烷基、C1～C4烷氧基羰基、氨基甲酰基C1～C4烷基、C1～C4烷基取代的氨基甲酰基C1～C4烷基、C2～C5链烯基酰氧基(C2～C5链烯基
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CO
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O
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)、C2‑
C6酯基、或
‑
O
‑
Z，其中Z为或者n为0、1、2、3、或4；m为1、2、3、或4；或者，R1和R2与相邻的苯环一起可以形成含1～2个取代基取代的或未取代的苯并[5～6元单环杂环]；其中所述取代的取代基选自卤素、羟基、巯基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、C1～C6烷基、C1～C6烷氧基、氰基；其中所述杂环含有1至3个选自N、O、S的杂原子。3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于：R1和R2各自独立地选自：氢、氟、氯、溴、硝基、羟基、巯基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、
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SCH3、
‑
SCH2CH3、丙基、环丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、二氟甲氧基、溴甲基、氯甲基、乙烯基、乙烯基甲基、氨基、N
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甲基氨基、N
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乙基氨基、N,N
‑
二甲基氨基、N,N
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二乙基氨基、氰基、羧基、醛基、
‑
CH2NH2、
‑
CH2CH2NH2、
‑
CH2OH、
‑
CH2CH2OH、
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：沈敬山，高召兵，肖庚富，李佳，杨飞瀑，张磊砢，夏冰清，蒋翔锐，何洋，蒋华良，
申请(专利权)人：中国科学院武汉病毒研究所，
类型：发明
国别省市：