一种钩吻生物碱化合物及制备和应用及产品制造技术

本发明专利技术公开了一种具有双靶点活性的天然化合物的制备方法与相关应用。本发明专利技术所述天然化合物名称为二氢钩吻素子(dihydrokoumine，DK)，其结构式如式I所示，该化合物可以钩吻素子为原料通过半合成得到。细胞实验证明该化合物具有阿片受体Mu亚型激动活性和毒蕈碱受体M3亚型拮抗活性等多重药理作用，并且具有受体选择性；动物实验表明该化合物具有显著且长效的镇痛作用，无耐药性镇静等副作用，并且急性毒性实验表明其安全性良好；药代动力学相关实验表明该化合物具有较好的口服生物利用度和较高的血脑屏障透过率。该化合物可用于炎症性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、癌性疼痛和神经性疼痛等各种疼痛相关疾病的治疗。痛等各种疼痛相关疾病的治疗。痛等各种疼痛相关疾病的治疗。痛等各种疼痛相关疾病的治疗。

【技术实现步骤摘要】
一种钩吻生物碱化合物及制备和应用及产品


[0001]本专利技术涉及中药新药发现
，更具体而言，涉及一种具有阿片受体和毒蕈碱受体双靶点活性的钩吻生物碱二氢钩吻素子(dihydrokoumine，DK)的制备方法和用于治疗疼痛等神经系统疾病药物中的用途。

技术介绍

[0002]疼痛是许多疾病的症状，是机体受到不良刺激或损害的一种反应，可使机体免受损害。但剧烈的疼痛如严重外伤或癌症晚期疼痛等，不仅给人造成巨大痛苦，还会导致严重的生理功能紊乱，甚至休克和死亡。因此，为了提高患者生活质量，合理应用镇痛药物必不可少。阿片受体激动剂是强效镇痛药物研究的主流方向，但此类化合物具有成瘾性、耐药性、呼吸抑制、恶心、便秘等一系列不良反应。因此，发展副作用小的镇痛药物具有重要的研究意义。
[0003]多靶点协同是发展副作用小的镇痛药物的重要方法，如Mu/NOP的协同(B.Spagnolo et al.,Activities of mixed NOP and mu
‑
opioid receptor ligands,Br.J.Pharmacol.,153,2008,609
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619)。目前研究表明M3毒蕈碱型乙酰胆碱受体可促进吗啡介导的Mu阿片受体的内吞作用，M3受体拮抗剂可缓解阿片药物戒断症状，可抑制阿片成瘾(J.F.Lopez
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Gimenez et al.,M3 muscarinic acetylcholine receptor facilitates the endocytosis of mu opioid receptor mediated by morphine independently of the formation of heteromeric complexes,Cell.Signal.,35,2017,208
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222)。上市药物曲马多兼具Mu激动和M拮抗性质(K.Minami et al.,What is the main mechanism of tramadol？Naunyn Schmiedebergs.Arch.of pharmacol,388,2015,999
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1007)，其与典型的阿片药物相比无抑制呼吸作用、依赖性小，且镇痛作用显著。因此发现MU激动和M拮抗双靶点活性分子有望产生高效低副作用的镇痛分子。
[0004]天然产物是多靶点药物的重要来源，钩吻在传统药用治疗中作为重要的镇痛药物得到广泛使用。钩吻主要包含的化合物类型为吲哚类的生物碱(G.L.Jin et al.,Medicinal plants of the genus Gelsemium(Gelsemiaceae,Gentianales)
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a review of their phytochemistry,pharmacology,toxicology and traditional use,J Ethnopharmacol.,152,2014,33
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52)，与目前发现的Mu受体的激动剂在结构上有很大的差异，是一类非常好的天然骨架分子。文献报道钩吻生物碱钩吻碱甲的镇痛通路为中枢神经系统甘氨酸受体
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四氢孕酮镇痛通路(J.Y.Zhang et al.,Gelsemium analgesia and the spinal glycine receptor/allopregnanolone pathway,Fitoterapia,100,2015,35
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43)，目前没有阿片受体活性相关的研究；动物实验表明钩吻生物碱无吗啡类镇痛药物的耐受性等副作用(J.Y.Zhang et al.,Gelsemium analgesia and the spinal glycine receptor/allopregnanolone pathway,Fitoterapia,100,2015,35
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43)。我们前期的研究中发现钩吻总生物碱具有Mu受体激动活性，因此钩吻生物碱分子在镇痛活性方面非常具有研究潜力。在此前工作中，从钩吻植物中分离纯化得到DK的制备方法已申请专利技术专利(专利
号：202011404652.3)。尚未有报道涉及该化合物的化学合成方法，且未发现DK的阿片受体和毒蕈碱受体相关活性及镇痛应用的报道。

技术实现思路

[0005]本专利技术的目的是提供一种具有阿片受体Mu亚型激动活性和毒蕈碱受体M3亚型拮抗活性的化合物及其制备方法与应用。具体地，本专利技术的目的之一是提供具有Mu激动和M3拮抗双靶点活性的化合物为二氢钩吻素子(dihydrokoumine，DK)，其结构式如式Ⅰ所示；本专利技术的目的之二是提供通过钩吻素子半合成得到化合物DK的方法；本专利技术的目的之三是提供化合物DK的应用，即通过体外细胞实验得到其对Mu受体和M受体的作用活性，以及结合动物实验得到化合物DK的镇痛应用，为后续的药物开发提供基础。
[0006][0007]化合物名称为二氢钩吻素子(dihydrokoumine)，白色粉末，分子式C
20
H
24
N2O，分子量308.43。
[0008]本专利技术制备化合物DK的方法包括以下两步：
[0009]1)0.1
‑
10g钩吻素子中加入5
‑
200mL THF搅拌溶解，冰水浴冷却，分批加入0.1
‑
5g LiAlH4，升至室温搅拌0.5
‑
5h；
[0010]2)步骤1)中的反应溶液加0.5
‑
50mL水淬灭，继续加0.5
‑
50mL 5
‑
30％氢氧化钠和0.5
‑
50mL水，过滤除去固体物质，滤液采用乙酸乙酯萃取2
‑
5次，合并有机相并采用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥浓缩制沙柱层析纯化，使用二氯甲烷上样、二氯甲烷/甲醇进行洗脱(体积比为20/1
‑
5/1)，产物干燥后即得固体产物。
[0011]本专利技术化合物DK的应用具体体现在具有Mu受体激动和M3受体拮抗的双靶点活性，且具有受体选择性。进一步的应用体现在，该化合物在小鼠热板实验和福尔马林测痛实验中均体现了较好的镇痛效果，且无明显耐药性以及镇静催眠等副作用、并且急性毒性实验表明其安全性良好，口服利用度和血脑屏障透过性均较为理想。此分子的发现为Mu激动和M3拮抗双靶点镇痛药物分子的研发提供了候选分子。
[0012]本专利技术的有益效果
[0013]本专利技术公开了一种钩吻生物碱化合物二氢钩吻素子，具有Mu受体激动和M受体拮抗的双靶点活性、并且具有受体选择性；此外，该化合物具有较高且长效的镇痛作用，副作用少且毒性低，具有较好的口服生物利用度和较高的血脑屏障透过率。本专利技术化合物在炎症性疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、癌性疼痛和神经性疼痛等各种疼痛相关疾病的治疗中具有较本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种钩吻生物碱化合物，其特征在于，钩吻生物碱化合物结构式如下，2.一种权利要求1所述化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1)0.1
‑
10g钩吻素子中加入5
‑
200mL THF搅拌溶解，0
‑
4℃冰水浴冷却，加入0.1
‑
5g LiAlH4，升至室温搅拌0.5
‑
5h；2)步骤1)中的反应溶液加0.5
‑
50mL水淬灭，继续加0.5
‑
50mL质量浓度5
‑
30％氢氧化钠和0.5
‑
50mL水，过滤除去固体物质，滤液采用乙酸乙酯萃取2
‑
5次，合并有机相并采用饱和氯化钠洗涤，采用无水硫酸钠干燥，旋蒸浓缩后采用柱层析纯化，使用二氯甲烷上样、二氯甲烷/甲醇进行洗脱(体积比为20/1
‑
5/1)，产物干燥后即得目标固体产物。3.一种权利要求1所述化合物在制备镇痛药物中的应用。4.按照权...

【专利技术属性】
技术研发人员：梁鑫淼，刘典，王纪霞，刘艳芳，
申请(专利权)人：中国科学院大连化学物理研究所，
类型：发明
国别省市：