氮杂吲唑大环化合物及其用途制造技术

本申请涉及氮杂吲唑大环化合物及其用途，该氮杂吲唑大环化合物具有式I的结构，该化合物具有抑制多种蛋白激酶活性的作用，所述蛋白激酶包括例如HPK1、FLT3和KDR。FLT3和KDR。FLT3和KDR。

【技术实现步骤摘要】
Autoimmun.,2011；37:180
‑
189)和银屑病性关节炎(Stoeckman,A.K.等, Genes Immun.2006；7:583
‑
591；Baltiwalla,F.M.等,Mol.Med.2005；11:21
‑
29) 病人的组织中HPK1水平显著下调，表明HPK1下调有助于增强自身免疫性 反应。另一方面，在多种癌症中都观察到HPK1水平上调，例如急性粒细胞 白血病(Chen
‑
Deutsch,X.等,Leuk.Res.2012；36:884
‑
888；Chen
‑
Deutsch,X. 等,Cell Cycle 2012；11:1364
‑
1373)，膀胱尿路上皮癌(Wang.Y等,Mol.Med. Rep.2012；5:260
‑
265)，乳腺外佩吉特氏病(Qian,Y等,Am J.Dermatopathol. 2011；33:681
‑
686)和结肠癌(Yang,H.S.等,Mol.Cell Biol.2006；26: 1297
‑
1306)。
[0007]因此，HPK1是治疗肿瘤和病毒性疾病的很有希望的潜在靶标，开发 HPK1激酶小分子抑制剂具有重要的临床前景。
[0008]FMS样酪氨酸激酶3(FMS
‑
like tyrosine kinase 3,FLT3)是一种受体酪 氨酸激酶，在造血祖细胞和干细胞中表达，对造血细胞的存活、增殖和分化 发挥重要作用。FLT3的突变和异常表达导致白血病等血液疾病(Gilliland, D.G.等，Blood,2002；100:1532
‑
1542；Stirewalt,D.L.等，Nat.Rev.Cancer,2003； 3:650
‑
665)。约30％成人急性髓性白血病(Acute Myelocytic Leukemia,AML) 患者体内存在FLT3基因突变(Nakao,M.S.等，Leukemia,1996；10:1911
‑
1918； Kottaridis P.D.,Blood,2001；98:1742
‑
1759)，是患者中最常见的基因突变和预 后不良因素(Abu
‑
Duhier F.M.等,British Journal of Haematology,2000；111: 190
‑
195；Meshinchi S.等,Clin.Cancer Res.,2009；15:4263
‑
4269)，使得FLT3 成为开发治疗此类肿瘤的小分子药物的重要靶点。
[0009]2017年，美国诺华公司开发的首个FLT3抑制剂小分子药物Midostaurin 获批上市，用于联合治疗初次用药的FLT3阳性AML患者。此后，由安斯 泰来开发的Gilteritinib，以及第一三共开发Quizartinib先后上市，用于单药 或联合治疗与FLT3异常表达或突变有关的AML。尽管已有几款药物上市， 但小分子FLT3抑制剂作为AML的治疗方案仍存在较多问题，比如临床效 果短暂，以及继发的耐药性。同时，临床数据表明FLT3抑制剂药物能有效 清除患者外周血原始细胞，但对骨髓效果较弱(Bortheakur,G.等， Haematologica,Jan.2011；96:62
‑
68)。以上问题的一个可能原因是存在替代的 信号通路。因此仍需开发新一代FLT3抑制剂，特别是能同时抑制多个信号 通路的小分子化合物，用于未满足的临床需求。
[0010]血管内皮细胞生长因子受体(Vascular Endothelial Growth Factor Receptor, VEGFR)，属于III类受体酪氨酸激酶家族。其中VEGFR2(KDR)，也称激 酶插入区受体(Kinase insert Domain Receptor,KDR)，广泛分布于血管内皮 细胞中，在诱导肿瘤周围新生内皮细胞的生长、增殖和迁移过程中，起到非 常重要的作用。
[0011]目前，已有多种VEGFR2抑制剂获批，用于治疗相关肿瘤。2006年， 美国辉瑞公司开发的VEGFRs抑制剂小分子药物Sunitinib获批上市，用于 治疗胃肠道基质肿瘤和转移性肾细胞癌。作为一种多靶点抑制剂，Sunitinib 除能有效抑制VEGFRs活性外，还对PDGFR、c
‑
Kit等多种激酶有抑制作用。 多靶点的抑制作用使得药物不但有可能适用于多种适应症，而且可以降低因 旁路信号激活引发的耐药性。此后有多款多靶点小分子抑制剂获批并取得了 巨大成功，例如Sorafenib、Cabozantininb、Lenvatininb等。
[0012]尽管目前已经公开了一些HPK1小分子抑制剂的专利申请，例如 WO2018049191、
WO2018049200、WO2018102366、WO2018183964、 WO2019090198、WO2019206049、WO2019238067和WO2020092528等， 但目前仍没有针对HPK1靶点的药物上市。特别的，同时抑制HPK1和其他 激酶靶点的小分子药物仍属罕见。此类小分子化合物具有直接抑制肿瘤细胞 生长同时激发自身免疫功能，从而消灭肿瘤细胞的作用。因此，开发上述这 类具有高活性的新型小分子HPK1抑制剂是临床急需。

技术实现思路

[0013]本申请提供式I结构的氮杂吲唑大环化合物，
[0014][0015]或其异构体、药学上可接受的盐、多晶型物、同位素标记物、活性代谢 物或前药，
[0016]其中，氮杂吲唑环的结构及原子编号如式(Ia)所示：
[0017][0018]在式I结构中，X选自CR
x
或N；其中，R
x
各自独立地选自H或卤素；
[0019]R1选自：
[0020]1)氢、卤素、氰基、
‑
C(＝O)OR
a1
、
‑
C(＝O)NR
a1
R
b1
、
‑
OR
a1
、
‑
NR
a1
R
b1
、
ꢀ‑
NR
e1
C(＝O)R
a1
、
‑
NR
e1
C(＝O)NR
a1
R
b1
、
‑
SR
a1
、
‑
S(＝O)R
a1
和
‑
S(＝O)2R
a1
；或者
[0021]2)C1‑6烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、C3‑8环烷基和3～8元脂杂环基，其 任选地取代有0、1、本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式I结构的氮杂吲唑大环化合物，或其异构体、药学上可接受的盐、多晶型物、同位素标记物、活性代谢物或前药，其中，氮杂吲唑环的结构及原子编号如式(Ia)所示：在式I结构中，X选自CR
x
或N；其中，R
x
各自独立地选自H或卤素；R1选自：1)氢、卤素、氰基、
‑
C(＝O)OR
a1
、
‑
C(＝O)NR
a1
R
b1
、
‑
OR
a1
、
‑
NR
a1
R
b1
、
‑
NR
e1
C(＝O)R
a1
、
‑
NR
e1
C(＝O)NR
a1
R
b1
、
‑
SR
a1
、
‑
S(＝O)R
a1
和
‑
S(＝O)2R
a1
；或者2)C1‑6烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、C3‑8环烷基和3～8元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R
11
；其中，R
a1
、R
b1
和R
e1
各自独立地选自：1)氢；或者2)C1‑6烷基、C3‑6单环环烷基和3～6元单环脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R
11
；或者，连接于同一氮原子的R
a1
和R
b1
与它们所连接的氮原子一起形成取代有0、1、2、3或4个R
11
的4～6元脂杂环基；其中，R
11
选自氧代基、卤素、羟基、氨基、氰基、C1‑3烷基、C1‑3烷氧基、C1‑3烷基氨基、C3‑6环烷基和C3‑6环烷氧基；L1选自：1)单键；或者2)6～10元芳基或5～10元杂芳基，该芳基或杂芳基通过单键分别与氮杂吲唑环3
‑
位和A环相连接；该芳基或杂芳基除去与氮杂吲唑环3
‑
位和A环相连接外，任选地取代有0、1、2、3、4、5或6个R4；A环选自单环或二环的3～12元环烃基或3～12元杂环基，且分别通过两个不同的原子与L1和L2相连接；并且，A环除去与L1和L2相连接外，还任选地取代有m个R2；B环选自单环或二环的6～12元环烃基或5～12元杂环基，且分别通过两个不同的原子与L2和氮杂吲唑环5
‑
位相连接，其中，1)当B环为单环环烃基或单环杂环基时，B环上分别与L2和氮杂吲唑环5
‑
位连接的两个
原子间的最短距离为1、2或3个化学键；2)当B环为二环环烃基或二环杂环基时，B环上分别与L2和氮杂吲唑环5
‑
位连接的两个原子间的最短距离为1、2、3、4或5个化学键；并且，B环除去与L2和氮杂吲唑环5
‑
位相连接外，还任选地取代有n个R3；R2各自独立地选自：1)氧代基、卤素、氰基、
‑
C(＝O)R
a2
、
‑
C(＝O)OR
a2
、
‑
C(＝O)NR
a2
R
b2
、
‑
C(＝NR
d2
)NR
a2
R
b2
、
‑
OR
a2
、
‑
OC(＝O)R
a2
、
‑
OC(＝O)OR
c2
、
‑
OC(＝O)NR
a2
R
b2
、
‑
SR
a2
、
‑
S(＝O)R
c2
、
‑
S(＝O)2R
c2
、磺酸基、
‑
S(＝O)NR
a2
R
b2
、
‑
S(＝O)2NR
a2
R
b2
、
‑
S(＝O)(＝NR
d2
)R
c2
、
‑
NR
a2
R
b2
、
‑
NR
a2
C(＝O)R
b2
、
‑
NR
a2
C(＝O)OR
c2
、
‑
NR
e2
C(＝O)NR
a2
R
b2
、
‑
NR
e2
C(＝NR
d2
)NR
a2
R
b2
、
‑
NR
a2
S(＝O)2R
c2
、
‑
NR
e2
S(＝O)2NR
a2
R
b2
、硝基、
‑
PR
c2
R
f2
、
‑
P(＝O)R
c2
R
f2
和膦酸基；或者2)C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、苯基、5～10元杂芳基、C3‑
12
环烷基和3～12元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4、5或6个R
22
；3)连接A环上两个不同成环原子的二价桥联C1‑5亚烷基、3
‑
6元氧杂亚烷基、2
‑
6元氮杂亚烷基，其任选地取代有0、1、2、3、4、5或6个R
22
；或者，分别与A环上的一个或两个成环原子相连的两个R2与所述一个或两个成环原子一起形成任选地取代有0、1、2、3、4或5个R
22
的C5‑
12
脂环烃基或5～12元脂杂环基；其中，R
a2
、R
b2
和R
e2
各自独立地选自：1)氢；或者2)C1‑4烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3‑
12
环烷基和3～12元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4、5或6个R
22
；或者，连接于同一氮原子的R
a2
和R
b2
与所述氮原子一起形成取代有0、1、2、3、4或5个R
22
的3～12元脂杂环基；R
c2
和R
f2
各自独立地选自C1‑4烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3‑
12
环烷基和3～12元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个R
22
；或者，连接于同一磷原子的R
c2
和R
f2
与所述磷原子一起形成任选地取代有0、1、2、3、4或5个R
22
的3～12元脂杂环基；R
d2
选自：1)氢、氰基、硝基和
‑
S(＝O)2R
G
；或者2)C1‑4烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3‑
12
环烷基和3～12元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个R
22
；R
22
选自：1)氧代基、卤素、氰基、
‑
C(＝O)R
a22
、
‑
C(＝O)OR
a22
、
‑
C(＝O)NR
a22
R
b22
、
‑
C(＝NR
d22
)NR
a22
R
b22
、
‑
OR
a22
、
‑
OC(＝O)R
a22
、
‑
OC(＝O)OR
c22
、
‑
OC(＝O)NR
a22
R
b22
、
‑
SR
a22
、
‑
S(＝O)R
c22
、
‑
S(＝O)2R
c22
、磺酸基、
‑
S(＝O)NR
a22
R
b22
、
‑
S(＝O)2NR
a22
R
b22
、
‑
S(＝O)(＝NR
d22
)R
c22
、
‑
NR
a22
R
b22
、
‑
NR
a22
C(＝O)R
b22
、
‑
NR
a22
C(＝O)OR
c22
、
‑
NR
e22
C(＝O)NR
a22
R
b22
、
‑
NR
e22
C(＝NR
d22
)NR
a22
R
b22
、
‑
NR
a22
S(＝O)2R
c22
、
‑
NR
e22
S(＝O)2NR
a22
R
b22
、硝基、
‑
PR
c22
R
f22
、
‑
P(＝O)R
c22
R
f22
、膦酸基和＝N
‑
R
d22
；或者2)C1‑6烷基、C1‑6亚烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3‑
10
环烷基和3～10元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个R
23
；R
a22
、R
b22
和R
e22
各自独立地选自：1)氢；或者
2)C1‑4烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3‑
10
环烷基和3～10元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个R
23
；或者，连接于同一氮原子的R
a22
和R
b22
与所述氮原子一起形成任选地取代有0、1、2、3、4或5个R
23
的3～10元脂杂环基；R
c22
和R
f22
各自独立地选自：C1‑4烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3‑
10
环烷基和3～10元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个R
23
；或者，连接于同一磷原子的R
c22
和R
f22
与所述磷原子一起形成任选地取代有0、1、2、3、4或5个R
23
的3～10元脂杂环基；R
d22
选自：1)氢、氰基、硝基和
‑
S(＝O)2R
G
；或者2)C1‑4烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3‑
10
环烷基和3～10元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个R
23
；R
23
选自：1)氧代基、卤素、氰基、
‑
C(＝O)R
a23
、
‑
C(＝O)OR
a23
、
‑
C(＝O)NR
a23
R
b23
、
‑
C(＝NR
d23
)NR
a23
R
b23
、
‑
OR
a23
、
‑
OC(＝O)R
a23
、
‑
OC(＝O)OR
c23
、
‑
OC(＝O)NR
a23
R
b23
、
‑
SR
a23
、
‑
S(＝O)R
c23
、
‑
S(＝O)2R
c23
、磺酸基、
‑
S(＝O)NR
a23
R
b23
、
‑
S(＝O)2NR
a23
R
b23
、
‑
S(＝O)(＝NR
d23
)R
c23
、
‑
NR
a23
R
b23
、
‑
NR
a23
C(＝O)R
b23
、
‑
NR
a23
C(＝O)OR
c23
、
‑
NR
e23
C(＝O)NR
a23
R
b23
、
‑
NR
e23
C(＝NR
d23
)NR
a23
R
b23
、
‑
NR
a23
S(＝O)2R
c23
、
‑
NR
e23
S(＝O)2NR
a23
R
b23
、硝基、
‑
PR
c23
R
f23
、
‑
P(＝O)R
c23
R
f23
、膦酸基和＝N
‑
R
d23
；或者2)C1‑4烷基、C1‑4亚烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3‑8环烷基和3～8元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R
G
；R
a23
、R
b23
和R
e23
各自独立地选自：1)氢；或者2)C1‑4烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3‑8环烷基和3～8元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R
G
；或者，连接于同一氮原子的R
a23
和R
b23
与所述氮原子一起形成任选地取代有0、1、2、3或4个R
G
的3～8元脂杂环基；R
c23
和R
f23
各自独立地选自：C1‑4烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3‑8环烷基和3～8元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R
G
；或者，连接于同一磷原子的R
c23
和R
f23
与所述磷原子一起形成任选地取代有0、1、2、3或4个R
G
的3～8元脂杂环基；R
d23
选自：1)氢、氰基、硝基和
‑
S(＝O)2R
G
；或者2)C1‑4烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3‑8环烷基、3～8元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R
G
；R3各自独立地选自：1)氧代基、卤素、氰基、
‑
C(＝O)R
a3
、
‑
C(＝O)OR
a3
、
‑
C(＝O)NR
a3
R
b3
、
‑
C(＝NR
d3
)NR
a3
R
b3
、
‑
OR
a3
、
‑
OC(＝O)R
a3
、
‑
OC(＝O)OR
c3
、
‑
OC(＝O)NR
a3
R
b3
、
‑
SR
a3
、
‑
S(＝O)R
c3
、
‑
S(＝O)2R
c3
、磺酸基、
‑
S(＝O)NR
a3
R
b3
、
‑
S(＝O)2NR
a3
R
b3
、
‑
S(＝O)(＝NR
d3
)R
c3
、
‑
NR
a3
R
b3
、
‑
NR
a3
C(＝O)R
b3
、
‑
NR
a3
C(＝O)OR
c3
、
‑
NR
e3
C(＝O)NR
a3
R
b3
、
‑
NR
e3
C(＝NR
d3
)NR
a3
R
b3
、
‑
NR
a3
S(＝O)2R
c3
、
‑
NR
e3
S(＝O)2NR
a3
R
b3
、硝基、
‑
PR
c3
R
f3
、
‑
P(＝O)R
c3
R
f3
和膦酸基；或者
2)C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、6～10元芳基、5～10元杂芳基、C3‑
12
环烷基和3～12元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4、5或6个R
32
；3)连接B环上两个不同成环原子的二价桥联C1‑6亚烷基；或者，分别与B环上的一个或两个成环原子相连的两个R3取代基与所述一个或两个成环原子一起形成任选地取代有0、1、2、3、4或5个R
32
的C5‑
12
脂环烃基或5～12元脂杂环基；其中，R
a3
、R
b3
和R
e3
各自独立地选自：1)氢；2)C1‑4烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3‑
12
环烷基和3～12元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4、5或6个R
32
；或者，连接于同一氮原子的R
a3
和R
b3
与所述氮原子一起形成任选地取代有0、1、2、3、4或5个R
32
的3～12元脂杂环基；R
c3
和R
f3
各自独立地选自：C1‑4烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3‑
12
环烷基和3～12元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个R
32
；或者，连接于同一磷原子的R
c3
和R
f3
与所述磷原子一起形成任选地取代有0、1、2、3、4或5个R
32
的3～12元脂杂环基；R
d3
选自：1)氢、氰基、硝基和S(＝O)2R
G
；2)C1‑4烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3‑
12
环烷基和3～12元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个R
32
；R
32
选自：1)氧代基、卤素、氰基、
‑
C(＝O)R
a32
、
‑
C(＝O)OR
a32
、
‑
C(＝O)NR
a32
R
b32
、
‑
C(＝NR
d32
)NR
a32
R
b32
、
‑
OR
a32
、
‑
OC(＝O)R
a32
、
‑
OC(＝O)OR
c32
、
‑
OC(＝O)NR
a32
R
b32
、
‑
SR
a32
、
‑
S(＝O)R
c32
、
‑
S(＝O)2R
c32
、磺酸基、
‑
S(＝O)NR
a32
R
b32
、
‑
S(＝O)2NR
a32
R
b32
、
‑
S(＝O)(＝NR
d32
)R
c32
、
‑
NR
a32
R
b32
、
‑
NR
a32
C(＝O)R
b32
、
‑
NR
a32
C(＝O)OR
c32
、
‑
NR
e32
C(＝O)NR
a32
R
b32
、
‑
NR
e32
C(＝NR
d32
)NR
a32
R
b32
、
‑
NR
a32
S(＝O)2R
c32
、
‑
NR
e32
S(＝O)2NR
a32
R
b32
、硝基、
‑
PR
c32
R
f32
、
‑
P(＝O)R
c32
R
f32
、膦酸基和＝N
‑
R
d32
；2)C1‑6烷基、C1‑6亚烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3‑
10
环烷基和3～10元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个R
33
；R
a32
、R
b32
和R
e32
各自独立地选自：1)氢；2)C1‑4烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3‑
10
环烷基和3～10元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个R
33
；或者，连接于同一氮原子的R
a32
和R
b32
与所述氮原子一起形成任选地取代有0、1、2、3、4或5个R
33
的3～10元脂杂环基；R
c32
和R
f32
各自独立地选自：C1‑4烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3‑
10
环烷基和3～10元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个R
33
；或者，连接于同一磷原子的R
c32
和R
f32
与所述磷原子一起形成任选地取代有0、1、2、3、4或5个R
33
的3～10元脂杂环基；R
d32
选自：1)氢、氰基、硝基和
‑
S(＝O)2R
G
；
2)C1‑4烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3‑
10
环烷基和3～10元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个R
33
；R
33
选自：1)氧代基、卤素、氰基、
‑
C(＝O)R
a33
、
‑
C(＝O)OR
a33
、
‑
C(＝O)NR
a33
R
b33
、
‑
C(＝NR
d33
)NR
a33
R
b33
、
‑
OR
a33
、
‑
OC(＝O)R
a33
、
‑
OC(＝O)OR
c33
、
‑
OC(＝O)NR
a33
R
b33
、
‑
SR
a33
、
‑
S(＝O)R
c33
、
‑
S(＝O)2R
c33
、磺酸基、
‑
S(＝O)NR
a33
R
b33
、
‑
S(＝O)2NR
a33
R
b33
、
‑
S(＝O)(＝NR
d33
)R
c33
、
‑
NR
a33
R
b33
、
‑
NR
a33
C(＝O)R
b33
、
‑
NR
a33
C(＝O)OR
c33
、
‑
NR
e33
C(＝O)NR
a33
R
b33
、
‑
NR
e33
C(＝NR
d33
)NR
a33
R
b33
、
‑
NR
a33
S(＝O)2R
c33
、
‑
NR
e33
S(＝O)2NR
a33
R
b33
、硝基、
‑
PR
c33
R
f33
、
‑
P(＝O)R
c33
R
f33
、膦酸基和＝N
‑
R
d33
；2)任选地取代有0、1、2、3或4个独立地选自R
G
的取代基取代的C1‑4烷基、C1‑4亚烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3‑8环烷基和3～8元脂杂环基；R
a33
、R
b33
和R
e33
各自独立地选自：1)氢；2)C1‑4烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3‑8环烷基和3～8元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R
G
；或者，连接于同一氮原子的R
a33
和R
b33
与所述氮原子一起形成任选地取代有0、1、2、3或4个R
G
的3～8元脂杂环基；R
c33
和R
f33
各自独立地选自：C1‑4烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3‑8环烷基和3～8元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R
G
；或者，连接于同一磷原子的R
c33
和R
f33
与所述磷原子一起形成任选地取代有0、1、2、3或4个R
G
的3～8元脂杂环基；R
d33
选自：1)氢、氰基、硝基和
‑
S(＝O)2R
G
；2)C1‑4烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3‑8环烷基和3～8元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R
G
；R4独立地选自：1)氧代基、卤素、氰基、
‑
C(＝O)R
a4
、
‑
C(＝O)OR
a4
、
‑
C(＝O)NR
a4
R
b4
、
‑
C(＝NR
d4
)NR
a4
R
b4
、
‑
OR
a4
、
‑
OC(＝O)R
a4
、
‑
OC(＝O)OR
c4
、
‑
OC(＝O)NR
a4
R
b4
、
‑
SR
a4
、
‑
S(＝O)R
c4
、
‑
S(＝O)2R
c4
、
‑
S(＝O)NR
a4
R
b4
、
‑
S(＝O)2NR
a4
R
b4
、
‑
S(＝O)(＝NR
d4
)R
c4
、
‑
NR
a4
R
b4
、
‑
NR
a4
C(＝O)R
b4
、
‑
NR
a4
C(＝O)OR
c4
、
‑
NR
e4
C(＝O)NR
a4
R
b4
、
‑
NR
e4
C(＝NR
d4
)NR
a4
R
b4
、
‑
NR
a4
S(＝O)2R
c4
和
‑
NR
e4
S(＝O)2NR
a4
R
b4
；2)C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、苯基、5～10元杂芳基、C3‑
12
环烷基和3～12元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4、5或6个R
42
；或者，分别与L1环上的两个成环原子相连的两个R4与所述L1环上的两个成环原子一起形成任选地取代有0、1、2、3、4、5或6个R
42
的C5‑
12
脂环烃基或5～12元脂杂环基；R
a4
、R
b4
和R
e4
各自独立地选自：1)氢；2)C1‑4烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3‑
12
环烷基和3～12元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4、5或6个R
42
；或者，连接于同一氮原子的R
a4
和R
b4
与所述氮原子一起形成任选地取代有0、1、2、3、4或5个R
42
的3～12元脂杂环基；
R
c4
和R
f4
各自独立地选自：C1‑4烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3‑
12
环烷基和3～12元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个R
42
；R
d4
选自：1)氢、氰基、硝基和
‑
S(＝O)2R
G
；2)C1‑4烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3‑
12
环烷基和3～12元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个R
42
；R
42
选自：1)氧代基、卤素、氰基、
‑
C(＝O)R
a42
、
‑
C(＝O)OR
a42
、
‑
C(＝O)NR
a42
R
b42
、
‑
C(＝NR
d42
)NR
a42
R
b42
、
‑
OR
a42
、
‑
OC(＝O)R
a42
、
‑
OC(＝O)OR
c42
、
‑
OC(＝O)NR
a42
R
b42
、
‑
SR
a42
、
‑
S(＝O)R
c42
、
‑
S(＝O)2R
c42
、
‑
S(＝O)NR
a42
R
b42
、
‑
S(＝O)2NR
a42
R
b42
、
‑
S(＝O)(＝NR
d42
)R
c42
、
‑
NR
a42
R
b42
、
‑
NR
a42
C(＝O)R
b42
、
‑
NR
a42
C(＝O)OR
c42
、
‑
NR
e42
C(＝O)NR
a42
R
b42
、
‑
NR
e42
C(＝NR
d42
)NR
a42
R
b42
、
‑
NR
a42
S(＝O)2R
c42
、
‑
NR
e42
S(＝O)2NR
a42
R
b42
和＝N
‑
R
d42
；2)C1‑6烷基、C1‑6亚烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3‑
10
环烷基和3～10元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个R
43
；R
a42
、R
b42
和R
e42
各自独立地选自：1)氢；2)C1‑4烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3‑
10
环烷基和3～10元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个R
43
；或者，连接于同一氮原子的R
a42
和R
b42
与所述氮原子一起形成任选地取代有0、1、2、3、4或5个R
43
的3～10元脂杂环基；R
c42
和R
f42
各自独立地选自：C1‑4烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3‑
10
环烷基和3～10元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个R
43
；R
d42
选自：1)氢、氰基、硝基和
‑
S(＝O)2R
G
；2)C1‑4烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3‑
10
环烷基和3～10元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3、4或5个R
43
；R
43
选自：1)氧代基、卤素、氰基、
‑
C(＝O)R
a43
、
‑
C(＝O)OR
a43
、
‑
C(＝O)NR
a43
R
b43
、
‑
C(＝NR
d43
)NR
a43
R
b43
、
‑
OR
a43
、
‑
OC(＝O)R
a43
、
‑
OC(＝O)OR
c43
、
‑
OC(＝O)NR
a43
R
b43
、
‑
SR
a43
、
‑
S(＝O)R
c43
、
‑
S(＝O)2R
c43
、
‑
S(＝O)NR
a43
R
b43
、
‑
S(＝O)2NR
a43
R
b43
、
‑
S(＝O)(＝NR
d43
)R
c43
、
‑
NR
a43
R
b43
、
‑
NR
a43
C(＝O)R
b43
、
‑
NR
a43
C(＝O)OR
c43
、
‑
NR
e43
C(＝O)NR
a43
R
b43
、
‑
NR
e43
C(＝NR
d43
)NR
a43
R
b43
、
‑
NR
a43
S(＝O)2R
c43
、
‑
NR
e43
S(＝O)2NR
a43
R
b43
和＝N
‑
R
d43
；2)C1‑4烷基、C1‑4亚烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3‑8环烷基和3～8元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R
G
；R
a43
、R
b43
和R
e43
各自独立地选自：1)氢；2)C1‑4烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3‑8环烷基和3～8元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R
G
；或者，连接于同一氮原子的R
a43
和R
b43
与所述氮原子一起形成任选地取代有0、1、2、3或4
个R
G
的3～8元脂杂环基；R
c43
和R
f43
各自独立地选自：C1‑4烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3‑8环烷基和3～8元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R
G
；R
d43
选自：1)氢、氰基、硝基和
‑
S(＝O)2R
G
；2)C1‑4烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、苯基、5～6元杂芳基、C3‑8环烷基、3～8元脂杂环基，其任选地取代有0、1、2、3或4个R
G
；L2各自独立地选自
‑
CH2‑
、
‑
NH
‑
、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
，其中，每个L2独立地取代有0、1或2个R5；在满足化合价的前提下，相邻的两个L2通过单键、双键或叁键相连接，p个相互连接的L2构成连接A环和B环的连接基；两端的L2分别通过单键与A环和B环相连接；R5独立地选自：1)氧代基、卤素、氰基、
‑
C(＝O)R
a5
、
‑
C(＝O)OR
a5
、
‑
C(＝O)NR
a5
R
b5
、
‑
C(＝NR
d5
)NR
a5
R
b5
、
‑
OR
a5
、
‑
OC(＝O)R
a5
、
‑
OC(＝O)OR
c5
、
‑
OC(＝O)NR
a5
R
b5
、
‑
OP(＝O)(R
G1
)2、
‑
SR
a5
、
‑
S(＝O)R
c5
、
‑
S(＝O)2R
c5
、磺酸基、
‑
S(＝O)NR
a5
R
b5
、
‑
S(＝O)2NR
a5
R
b5
、
‑
S(＝O)(＝NR
d5
)R
c5
...

【专利技术属性】
技术研发人员：段公平，张兴民，李敏，
申请(专利权)人：北京伯汇生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：