一种鹤氏唐松草碱衍生物及应用制造技术

本发明专利技术公开了一种鹤氏唐松草碱衍生物或其药用盐，结构选自以下结构的一种：通过细胞实验发现，本发明专利技术提供的鹤氏唐松草碱衍生物与鹤氏唐松草碱相比，具有更好的抗肿瘤活性，对耐药的肿瘤细胞效果良好。同时本发明专利技术的化合物与抗肿瘤药联用，可以逆转耐药，增加疗效。增加疗效。

【技术实现步骤摘要】
一种鹤氏唐松草碱衍生物及应用


[0001]本专利技术属于药物化学
，具体地说，涉及一种鹤氏唐松草碱衍生物及应用。

技术介绍

[0002]尽管癌症药物治疗已经取得了一定进展，但大多数患者最终的治疗失败的主要原因之一是药物的耐药。目前活性最好的肿瘤耐药逆转剂是以tariquidar为代表的第三代合成药物，但在临床研究中未有良好的表现。例如，由于在临床研究中发现了较高比例的不良事件，活性最高的tariquidar在III期临床被停止。肿瘤耐药的复杂过程涉及宿主和肿瘤遗传改变，表观遗传变化和肿瘤环境等因素，抗肿瘤耐药的药物，对基于靶标设计的合成类药物是巨大的挑战。而天然产物往往具有多种作用机制，表现多种药理活性，因此，研究人员一直致力于从天然产物中寻找高效低毒的抗肿瘤药物。
[0003]鹤氏唐松草碱是一种双苄基异喹啉生物碱，主要存在于毛莨科唐松草属植物中。鹤氏唐松草碱区别于其它双苄基异喹啉生物碱的结构特征是，其分子结构中具有C
‑
5位取代的甲氧基(式1)，其它此类生物碱，如汉防己甲素和防己诺林碱，其C
‑
5位为不具有取代基，为H原子。鹤氏唐松草碱天然来源受限，在先前的研究中，已经开发了鹤氏唐松草碱的大量制备方法(公开号为CN109280057A)。
[0004][0005]式1鹤氏唐松草碱的分子结构
[0006]早年的药理研究表明，鹤氏唐松草碱具有多种生物活性。鹤氏唐松草碱对P388白血病小鼠、腹水型S180及C 26结肠癌小鼠有一定的治疗作用。在体外，鹤氏唐松草碱明显地抑制小鼠白血病L1210细胞及人口腔癌KB细胞的生长，对小鼠正常造血细胞(CFU
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GM)的抑制作用较弱(药学学报Pharmaceutica Sinica 1990；25(5)：330～335)。马丽娟等人报道了鹤氏唐松草碱具有良好的抗血小板聚集作用(马丽绢，尹钟沫，刘干中；鹤氏唐松草碱对血小板聚集的影响及机理探讨，中国药理学与毒理学杂志，1991；5(1):41)。郭景珍等人发现鹤氏唐松草碱具有和维拉帕米相似的钙离子通道阻滞作用(中药临床与药理1995(5))。
[0007]近年研究发现鹤氏唐松草碱作为一种有效的AMPK激动剂，可以诱导耐药的肿瘤细胞凋亡(Oncotarget，Vol.7，No.7)。Chung
‑
Pu Wu等人报道了鹤氏唐松草碱是一种有效的肿瘤多药耐药逆转剂，能够与临床上的多种抗肿瘤药物，如阿霉素、长春碱以及秋水仙碱等联
用，在纳摩尔极浓度下，能够有效的逆转多药耐药。该研究表明鹤氏唐松草碱选择性作用于ABCB1耐药基因，毒性很低，有望开发为高效低毒的肿瘤化疗药物增敏剂(J.Nat.Prod.2016，79，2135
‑
2142)。
[0008]近期，柏静等人发现鹤氏唐松草碱能有效降低2型糖尿病小鼠模型的体重和血糖，同时调节糖脂代谢，并研究了鹤氏唐松草碱激活AMPK的机制。鹤氏唐松草碱不会诱导心脏肥大，毒副作用很小，疗效明显优于2型糖尿病临床1线药物二甲双胍(Phytomedicine，2022，vol.105，art.no.154366)。宋长丰等人发现鹤氏唐松草碱呈现剂量和时间依赖性地抑制胰腺癌细胞增殖，通过AMPK
‑
mTOR途径诱导自噬，并诱导自噬性死亡，为鹤氏唐松草碱治疗胰腺癌提供了有利的依据(Acta Pharmacologica Sinica(2022)0:1
–
12)。Wang等人发现鹤氏唐松草碱能够调节黑色素瘤细胞的增殖和自噬诱导的细胞凋亡(Journal of Natural Products，2022，vol.85，#5，p.1351
‑
1362)。
[0009]以上研究表明，鹤氏唐松草碱药理活性广泛，且活性高，具有很高的药用价值。因此关于鹤氏唐松草碱衍生物的研究具有重要价值。经过文献检索，目前尚未发现关于鹤氏唐松草碱衍生物的相关报道。

技术实现思路

[0010]本专利技术的目的是提供一种鹤氏唐松草碱衍生物。
[0011]本专利技术的另一个目的是提供一种所述鹤氏唐松草碱衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
[0012]为了实现上述目的，本专利技术采用的技术方案如下：
[0013]本专利技术的第一方面提供了一种鹤氏唐松草碱衍生物或其药用盐，结构选自以下结构的一种：
[0014][0015]R1选自C2～C6烷基，或C1～C6烷基且烷基上的氢被F原子单取代或多取代，或C1～C6烷基且烷基上的氢被CF3取代，C1～C6烷氧基C1～C6烷基、C3～C6的烯基、取代，C1～C6烷氧基C1～C6烷基、C3～C6的烯基、
[0016]R2选自C1～C6烷基、C2～C6的烯基、C3～C6的环烷基、吡喃环基、苯
基、吡啶基、呋喃基、噻吩基，其中苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基上有1
‑
3个取代基，取代基包括F、Cl、Br、三氟甲基、氨基、氰基、酯基、硝基、甲氧基、羟基；
[0017]R3选自
‑
CF3、
‑
CH3、
[0018]R4选自C1～C8烷基、
[0019]R5选自C1～C4烷基、C1～C4烷氧基C1～C4烷基；
[0020]R6、R7各自独立的选自C1～C6烷基，或与N、O一起形成3元～6元环；
[0021]R8选自单取代或多取代的F、Cl、Br、三氟甲基、氨基、氰基、酯基、硝基、氢、甲氧基、羟基；
[0022]R9选自
[0023][0024]R
10
选自C1～C6烷基；
[0025]R
11
选自C1～C6烷基；
[0026]R
12
选自C1～C6烷基；
[0027]R
13
选自C1～C6烷基；
[0028]R
14
选自C1～C6烷基。
[0029]所述鹤氏唐松草碱衍生物中，R1选自以下结构的一种：
[0030][0031]R9选自
[0032][0033]本专利技术的第二方面提供了一种所述鹤氏唐松草碱衍生物或其药用盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
[0034]所述肿瘤选自白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、肝癌、胃癌、乳腺癌、结肠癌、胆管细胞癌、胰腺癌、肺癌、大肠癌、骨肉瘤、黑色素瘤、人宫颈癌、神经胶质瘤、鼻咽癌、喉癌、食管癌、中耳肿瘤或前列腺癌。
[0035]本专利技术的第三方面提供了一种所述鹤氏唐松草碱衍生物或其药用盐与其他药物联用在制备抗肿瘤药物中的应用。
[0036]所述其他药物选自阿霉素、紫杉醇。
[0037]本专利技术的第四方面提供了一种所述鹤氏唐松草碱衍生物或其药用盐在制备肿瘤耐药逆转剂中的应用。
[0038]由于采用上述技术方案，本专利技术具有以下优点和有益效果：
[0039]本专利技术提供的鹤氏唐松草碱衍生物，通过结构改造获得了活本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种鹤氏唐松草碱衍生物或其药用盐，其特征在于，结构选自以下结构的一种：R1选自C2～C6烷基，或C1～C6烷基且烷基上的氢被F原子单取代或多取代，或C1～C6烷基且烷基上的氢被CF3取代，C1～C6烷氧基C1～C6烷基、C3～C6的烯基、取代，C1～C6烷氧基C1～C6烷基、C3～C6的烯基、R2选自C1～C6烷基、C2～C6的烯基、C3～C6的环烷基、吡喃环基、苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基，其中苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基上有1
‑
3个取代基，取代基包括F、Cl、Br、三氟甲基、氨基、氰基、酯基、硝基、甲氧基、羟基；R3选自
‑
CF3、
‑
CH3、R4选自C1～C8烷基、R5选自C1～C4烷基、C1～C4烷氧基C1～C4烷基；R6、R7各自独立的选自C1～C6烷基，或与N、O一起形成3元～6元环；R8选自单取代或多取代的F、Cl、Br、三氟甲基、氨基、氰基、酯基、硝基、氢、甲氧基、羟基；R9选自R
10
选自C1～C6...

【专利技术属性】
技术研发人员：邙志国，柏静，宋长丰，
申请(专利权)人：贵州药法自然医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：