芬氏唐松草碱衍生物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种芬氏唐松草碱衍生物或其药用盐，结构选自以下结构的一种：通过细胞实验发现，本发明专利技术提供的芬氏唐松草碱衍生物与芬氏唐松草碱相比，具有更好的抗肿瘤活性，对耐药的肿瘤细胞效果良好。同时本发明专利技术的化合物与抗肿瘤药联用，可以逆转耐药，增加疗效。增加疗效。

【技术实现步骤摘要】
芬氏唐松草碱衍生物及其应用


[0001]本专利技术属于药物化学
，具体地说，涉及芬氏唐松草碱衍生物及其应用。

技术介绍

[0002]耐药性是导致肿瘤化疗临床失败的主要因素之一。近年研究发现，芬氏唐松草碱是一种天然的AMPK激活剂，具有进一步开发为抗肿瘤或抗肿瘤多药耐药药物的巨大潜力。（Oncotarget. 2017 May 2;8(18):30077
‑
30091）芬氏唐松草碱是一种双苄基异喹啉生物碱，分离自唐松草属植物中，具有抗癌作用。芬氏唐松草碱区别于其它双苄基异喹啉生物碱的结构特征是，其分子结构中具有C
‑
5位取代的酚羟基（式1），其它此类生物碱，如汉防己甲素和防己诺林碱，其C
‑
5位为不具有取代基，为H原子。
[0003]双苄基异喹啉生物碱药理活性广泛，且活性高，具有很高的药用价值。关于芬氏唐松草碱衍生物的研究具有重要价值。经过文献检索，目前尚未发现关于芬氏唐松草碱衍生物的相关报道。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的是提供一种芬氏唐松草碱衍生物。
[0005]本专利技术的另一个目的是提供一种所述芬氏唐松草碱衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
[0006]为了实现上述目的，本专利技术采用的技术方案如下：本专利技术的第一方面提供了一种芬氏唐松草碱衍生物或其药用盐，结构选自以下结构的一种：
[0007][0008]R2选自苯环上的取代基，包括F、Cl、Br、三氟甲基、氨基、氰基、酯基、硝基、甲氧基、羟基，取代基数量为1
‑
3。
[0009][0010]R4、R5各自独立的选自C1~C6烷基，或与C、N、O一起形成3元~6元环，环上N可以与甲基、乙基和异丙基连接，环上C原子上的H可以被F、Cl原子单取代或多取代，当R4为H或甲基时，R5选自苯环或取代的苯环，取代基包括F、Cl、Br、三氟甲基、氨基、氰基、酯基、硝基、甲氧基、羟基，取代基数量为1
‑
3。
[0011]R6、R7各自独立的选自H、C1~C4烷基，或与C、N、O一起形成3元~6元环；R8选自H、甲基、乙基。R9选自C1~C5的烷基、、苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基，其中苯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基上有1
‑
3个取代基，取代基包括F、Cl、Br、三氟甲基、氨基、氰基、硝基、甲氧基、羟基；所述芬氏唐松草碱衍生物中，R1选自以下结构的一种：
[0012]本专利技术的第二方面提供了一种所述芬氏唐松草碱衍生物或其药用盐在制备抗肿瘤药物中的应用。
[0013]所述肿瘤选自白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、肝癌、胃癌、乳腺癌、结肠癌、胆管细胞癌、胰腺癌、肺癌、大肠癌、骨肉瘤、黑色素瘤、人宫颈癌、神经胶质瘤、鼻咽癌、喉癌、食管癌、中耳肿瘤或前列腺癌。
[0014]本专利技术的第三方面提供了一种所述芬氏唐松草碱衍生物或其药用盐与其他药物联用，在制备抗肿瘤药物中的应用。
[0015]所述其他药物选自阿霉素、紫杉醇。
[0016]本专利技术的第四方面提供了一种所述芬氏唐松草碱衍生物或其药用盐在制备肿瘤耐药逆转剂中的应用。
[0017]由于采用上述技术方案，本专利技术具有以下优点和有益效果：本专利技术提供的芬氏唐松草碱衍生物，通过结构改造获得了活性更好的抗肿瘤药物。
[0018]本专利技术的药物逆转肿瘤耐药的活性高于经典的第三代耐药逆转剂Tarquidar，且本身兼具良好的抗肿瘤作用。
[0019]本专利技术提供的芬氏唐松草碱衍生物可以与一线临床抗肿瘤药物联用，提高疗效。
6.01 (s, 1H), 5.08 (ABq, J
AB = 12.4 Hz, 2H), 4.00
ꢀ–ꢀ
3.83 (m, 4H), 3.83
ꢀ–ꢀ
3.65 (m, 4H), 3.46
‑
3.37 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.31
ꢀ–ꢀ
3.20 (m, 4H), 3.03
ꢀ–ꢀ
2.81 (m, 4H), 2.79
ꢀ–ꢀ
2.60 (m, 6H), 2.51 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 2.48
ꢀ–ꢀ
2.41 (m, 1H), 2.27 (s, 3H). 13
C NMR (101 MHz, CH2Cl2) δ 153.76, 149.38, 148.30, 147.12, 144.82, 144.27, 143.78, 143.52, 143.50, 142.54, 135.15, 134.63, 132.64, 132.20, 130.13, 128.46, 128.01, 127.95, 125.88, 122.77, 121.95, 121.90, 121.76, 120.26, 118.80, 116.17, 112.63, 111.53, 73.40, 63.77, 61.38, 61.04, 60.55, 56.14, 55.64, 45.21, 43.43, 42.65, 42.23, 41.70, 37.70, 25.44, 16.75. HRMS (ESI
+
) m/e [M+H]+
：754.34604，C
46
H
47
N3O7。
[0026]实施例3：TD
‑
03的合成参考TD
‑
01方法，以芬氏唐松草碱和4
‑
氟苄溴为原料，合成TD
‑
03，收率85%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 6.85 (s, 2H), 6.79 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.30 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 4.99 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.90
ꢀ–ꢀ
3.85 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.73 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.46
‑
3.40 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 3.23
‑
3.17 (m, 1H), 3.03
ꢀ–ꢀ
2.68 (m, 6H), 2.64 (s, 3H), 2.59
ꢀ–ꢀ
2.36 (m, 3H), 2.24 (s, 3H). 13
C NMR (101 本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种芬氏唐松草碱衍生物或其药用盐，其特征在于，结构选自以下结构的一种：R1选自C2~C6烷基，或C1~C6烷基且烷基上的氢被F原子单取代或多取代，或C1~C6烷基且烷基上的氢被CF3取代，C1~C6烷氧基C1~C6烷基、C6烷基、；R2选自苯环上的取代基，包括F、Cl、Br、三氟甲基、氨基、氰基、酯基、硝基、甲氧基、羟基，取代基数量为1
‑
3；R3选自C1~C6烷基、C2~C6的烯基、C3~C6的环烷基、吡喃环基、苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基，其中苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基上有1
‑
3个取代基，取代基包括F、Cl、Br、三氟甲基、氨基、氰基、酯基、硝基、甲氧基、羟基；R4、R5各自独立的选自C1~C6烷基，或与C、N、O一起形成3元~6元环，环上N可以与甲基、乙基和异丙基连接，环上C原子上的H可以被F、Cl原子单取代或多取代，当R4为H或甲基时，R5选自苯环或取代的苯环，取代基包括F、Cl、Br、三氟甲基、氨基、氰基、酯基、硝基、甲氧基、羟基，取代基数量为1
‑
3；R6、R7各自独立的选自H、C1~C4...

【专利技术属性】
技术研发人员：邙志国，柏静，宋长丰，
申请(专利权)人：贵州药法自然医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：