山楂中苯骈吡喃型木脂素衍生物及其制备和应用制造技术

山楂中苯骈吡喃型木脂素衍生物及其制备和应用，属于医药技术领域，涉及从蔷薇科山楂属植物山楂果实中提取分离的如下所示的4对结构新颖的苯骈吡喃型木脂素衍生物1a/1b

【技术实现步骤摘要】
山楂中苯骈吡喃型木脂素衍生物及其制备和应用


[0001]本专利技术属于医药
，涉及苯骈吡喃型木脂素衍生物及其制备和应用，具体涉及山楂中提取分离得到的4对苯骈吡喃型木脂素衍生物及其在制备神经保护药物中的应用。

技术介绍

[0002]全球人口老龄化程度加深，使得阿尔兹海默氏症、帕金森氏症等神经退行性疾病，以及其他疾病和治疗引起的急性神经退行性疾病(脑卒中、化疗和糖尿病诱导的外周神经病变)的发病率呈不断上升趋势，成为主要的衰老相关疾病类型之一。目前的药物能减轻一些症状，但有效药物和治疗方法匮乏。任何一种药物如果能安全有效地阻止神经细胞的退行和死亡，将具有巨大的治疗意义和应用前景。
[0003]之前对山楂属植物山楂(Crataegus pinnatifida Bge.)的化学成分研究过程中，发现一些具有较好神经保护活性的木脂素类化合物，包括4对具有新颖骨架的螺环己烯酮新木脂素对映体和一系列其他类型的木脂素对映体，其中部分化合物表现出潜在的神经保护活性。本专利技术所涉及的苯骈吡喃型木脂素化合物是通过对山楂提取制备获得的，具有较好的神经保护活性。本专利技术所涉及的化合物及其活性，迄今为止尚未见有专利或文献报道。

技术实现思路

[0004]本专利技术的首要目的是提供4对苯骈吡喃型木脂素衍生物及其制备方法。
[0005]本专利技术还提供所述苯骈吡喃型木脂素衍生物在制备神经保护药物中的用途。
[0006]本专利技术所述4对从蔷薇科山楂属植物山楂果实中提取分离得到的苯骈吡喃型木脂素衍生物，结构如下：
[0007][0008]本专利技术的制备技术方案包括如下步骤：
[0009](1)取干燥的山楂以70
‑
80％工业乙醇回流提取2
‑
3次，合并提取液浓缩得到浸膏，所得浸膏先后采用乙酸乙酯，正丁醇萃取，乙酸乙酯部分和正丁醇部分经硅胶柱色谱，以二氯甲烷
‑
甲醇系统进行梯度洗脱，共收集到5个馏分Fr.A～Fr.E；
[0010](2)馏分Fr.B经聚酰胺柱色谱，以乙醇水梯度洗脱，共收集到3个馏分Fr.B1～Fr.B3；
[0011](3)馏分Fr.B2经HP20柱色谱分离，以乙醇水梯度洗脱，收集得到2个馏分Fr.B2
‑
1～Fr.B2
‑
2；
[0012](4)馏分Fr.B2
‑
1和Fr.B2
‑
2经ODS柱分离，以乙醇水梯度洗脱，收集得到4个馏分Fr.B2
‑
I，Fr.B2
‑
II，Fr.B2
‑
III，Fr.B2
‑
IV；
[0013](5)馏分Fr.B2
‑
I和Fr.B2
‑
II经硅胶柱，经石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱，其中洗脱得
到的馏分Fr.B2
‑
I
‑
6经制备型HPLC，以甲醇/水洗脱，得到9个馏分Fr.B2
‑
I
‑6‑
1～Fr.B2
‑
I
‑6‑
9，Fr.B2
‑
I
‑6‑
3再经过半制备型HPLC色谱，以乙腈/水洗脱，分离纯化得到化合物1；Fr.B2
‑
I
‑6‑
5经过半制备型HPLC色谱，以甲醇/水洗脱，分离纯化得到化合物2和化合物3；Fr.B2
‑
I
‑6‑
8经过半制备型HPLC色谱，以乙腈/水洗脱，分离纯化得到化合物4；进一步采用大赛璐AD
‑
H手性色谱柱对化合物进行手性拆分，采用正己烷/异丙醇系统，拆分得到化合物1a/1b
‑
4a/4b。
[0014]其中：
[0015]所述步骤(1)中二氯甲烷
‑
甲醇的浓度为：100:1，50:1，30:1，20:1，10:1，1:1。
[0016]所述步骤(2)中乙醇水的浓度为：20％，70％。
[0017]所述步骤(3)中HP20柱色谱和步骤(4)中ODS柱色谱的乙醇水的浓度条件分别为：20％，50％，90％和40％，50％，60％，70％，80％，90％。
[0018]所述步骤(5)中石油醚/乙酸乙酯的比例为100:1，50:1，30:1，20:1，10:1，5:1，制备液相甲醇/水的比例为40:60；半制备液相甲醇/水的比例为25:75，乙腈/水的比例为20:80。
[0019]所述步骤(5)中拆分时，正己烷/异丙醇的比例分别为：1:1(1a/1b)，2:1(2a/2b)，1:1(3a/3b)，3:1(4a/4b)。
[0020]所得的化合物经过系统结构鉴定，如图1
‑
18，结果如下：
[0021]化合物1a/1b为无色油状物(甲醇)，易溶于甲醇等溶剂。HRESIMS给出准分子离子峰579.2200[M+Na]+
(calcd for C
30
H
36
O
10
Na,579.2201),确定该化合物的分子量为556,分子式为C
30
H
36
O
10
,计算不饱和度为13。1H NMR(600MHz,CD3OD)谱中，给出2组1,3,4
‑
三取代的苯环质子信号δ
H 6.86(1H,d,J＝1.6Hz),6.62(1H,overlapped),6.63(1H,overlapped),6.71(1H,d,J＝2.0Hz),6.80(1H,d,J＝8.2Hz),6.63(1H,dd,J＝8.2,2.0Hz)，3个连氧次甲基质子信号δ
H 5.26(1H,d,J＝2.3Hz),4.58(1H,d,J＝2.5Hz),4.52(1H,d,J＝7.7,5.1,2.5Hz)，3个甲氧基质子信号δ
H 3.83(3H,s),3.66(3H,s),3.65(3H,s)。
13
C NMR(150MHz,CD3OD)谱共给出30个碳信号，其中包括18个苯环碳信号，4个次甲基碳信号，5个亚甲基碳信号和3个甲氧基碳信号。
[0022]通过对核磁数据进行综合分析，推测该化合物结构中存在3个C6‑
C3的基本亚结构，分别定义为A，B和C。H
‑
7与C
‑
2,C
‑
4和C
‑
9,H
‑
8与C
‑
1,H
‑
2与C
‑
4和C
‑
6的HMBC相关，结合1H
‑1H COSY谱中的C7
‑
C8
‑
C9自旋体系，确定了结构中片段A的存在。H
‑7′
与C
‑2′
、H
‑6′
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种山楂中苯骈吡喃型木脂素衍生物，其特征在于，其为如下所示化合物中任一种：2.一种权利要求1所述的山楂中苯骈吡喃型木脂素衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)取干燥的山楂以70
‑
80％工业乙醇回流提取2
‑
3次，合并提取液浓缩得到浸膏，所得浸膏先后采用乙酸乙酯，正丁醇萃取，乙酸乙酯部分和正丁醇部分经硅胶柱色谱，以二氯甲烷
‑
甲醇系统进行梯度洗脱，共收集到5个馏分Fr.A～Fr.E；(2)馏分Fr.B经聚酰胺柱色谱，以乙醇水梯度洗脱，共收集到3个馏分Fr.B1～Fr.B3；(3)馏分Fr.B2经HP20柱色谱分离，以乙醇水梯度洗脱，收集得到2个馏分Fr.B2
‑
1～Fr.B2
‑
2；(4)馏分Fr.B2
‑
1和Fr.B2
‑
2经ODS柱分离，以乙醇水梯度洗脱，收集得到4个馏分Fr.B2
‑
I，Fr.B2
‑
II，Fr.B2
‑
III，Fr.B2
‑
IV；
(5)馏分Fr.B2
‑
I和Fr.B2
‑
II经硅胶柱，经石油醚/乙酸乙酯梯度洗脱，其中洗脱得到的馏分Fr.B2
‑
I
‑
6经制备型HPLC，以甲醇/水洗脱，得到9个馏分Fr.B2
‑
I
‑6‑
1～Fr.B2
‑
I
‑6‑
9，Fr.B2
‑
I
‑6‑
3再经过半制备型HPLC色谱，以乙腈/水洗脱，分离纯化得到化合物1；Fr.B2
‑
I
‑6‑
5经过半制备型HPLC色谱，以甲醇/水洗脱，分离纯化得到化合物2和化合物3；Fr.B2
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：宋少江，黄肖霄，白明，姚国栋，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：