N-(取代的苯基)-3-烷基-,芳基-和杂芳基磺酰基-2-羟基-2-烷基-和卤代烷基丙酰胺化合物的制备方法技术

本发明专利技术提供一种改进的式Ⅰ的Ｎ－（取代的苯基）－３－烷基－，芳基－和杂芳基磺酰基－２－羟基－２－烷基－和卤代烷基丙酰胺化合物的制备方法。式Ⅰ化合物具有抗雄激素活性，在恶性或良性前列腺疾病或雄激素依赖性病症如痤疮、多毛症或皮脂溢的治疗中是有用的。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,芳基-和杂芳基磺酰基-2-羟基-2-烷基-和卤代烷基丙酰胺化 ...的制作方法相关申请本申请要求在Title 35§119(e)下的2000年9月21日提交的美国临时申请60/234,121号的利益。
技术介绍
美国专利4,636,505号描述了，芳基-和杂芳基磺酰基-2-羟基-2-烷基-和卤代烷基丙酰胺化合物、它们的制备方法和它们在治疗恶性或良性的前列腺疾病或雄激素依赖性病症如痤疮、多毛症或皮脂溢中的应用。比卡鲁胺，(±)-N--3--2-羟基-2-甲基丙酰胺，是上述化合物中一个特别优选的化合物。比卡鲁胺是一种有效的、具有良好耐受性的、方便的非甾族抗雄激素药，用于治疗老年前列腺癌。临床前和临床研究也已表明它作为单一疗法的潜在可能，相比切除手术(该药物治疗)在生活质量方面具有优势(Schellhammer，Exp.Opin.Invest.Drugs，8，849页(1999))。比卡鲁胺已通过使3-三氟甲基-4-氰苯胺和异丁烯酰氯反应，之后将得到的N-(3-三氟甲基-4-氰苯基)甲基丙烯酰胺环氧化，然后用硫醇打开环氧化物环，形成砜而制得(美国专利4,636,505号；Tucker等，J.Med.Chem.，31，954页(1998))。尽管该方法相对直接，但需要层析分离，这使其不适于商业规模的用途。而且，该方法需要用到相对昂贵的原料。因此，本领域需要的是一种制备，芳基-和杂芳基磺酰基-2-羟基-2-烷基-和卤代烷基丙酰胺化合物的方法，它无需层析分离，并使用较便宜的原料。所以，本专利技术的一个目的是提供一种改进的制备，芳基-和杂芳基磺酰基-2-羟基-2-烷基-和卤代烷基丙酰胺化合物的方法，与本领域的方法比较，它无需层析分离，并使用较便宜的原料。下文中详细阐述了本专利技术的该目的和其他目的及特征。专利技术概述本专利技术提供了一种改进的制备式I的，芳基-或杂芳基磺酰基-2-羟基-2-烷基-或卤代烷基丙酰胺的方法， 其中Y是氰基、硝基、全氟烷基、烷基羰基、烷氧基羰基或烷基磺酰基；R是全氟烷基、氰基、硝基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基或烷氧基；R1是烷基或卤代烷基；和R2是烷基、芳基或杂芳基，该方法包括(a)在存在第一种碱的条件下，使式II的取代苯 其中Y和R如前所述，X是F、Cl、Br、I或-OSO2R3，R3是烷基或芳基；与式III的α，β-不饱和丙酰胺反应， 其中R1如前所述；形成式IV的N-(取代的苯基)-α，β-不饱和丙酰胺 (b)使式IV的丙酰胺与环氧化剂反应形成式V的环氧化物 (c)在存在第二种碱的条件下，使式V的环氧化物与式VI的硫醇反应，R2SH(VI)其中R2如上所述；形成式VII的硫化物 和(d)使式VII的硫化物与氧化剂反应。本专利技术也涉及改进的制备式IV的N-(取代的苯基)-α，β-不饱和丙酰胺、式V的环氧化物和式VII的硫化物的方法。专利技术详述本专利技术的方法优选包括在存在第一种碱和非质子溶剂下，优选大约-40℃到155℃的温度下，使式II的取代苯与式III的α，β-不饱和丙酰胺反应，形成式IV的N-(取代的苯基)-α，β-不饱和丙酰胺；在存在非质子溶剂下，优选大约-78℃到155℃的温度下，使式IV的丙酰胺与环氧化剂反应，形成式V的环氧化物；在存在第二种碱和非质子溶剂下，优选大约-78℃到155℃的温度下，使式V的环氧化物与式VI的硫醇反应，形成式VII的硫化物；以及在存在非质子溶剂下，优选大约-78℃到155℃的温度下，使式VII的硫化物与氧化剂反应。本专利技术适用的非质子溶剂包括但不限于卤代烃，如二氯甲烷、四氯化碳、氯仿、1，2-二氯乙烷等；烃，如己烷、庚烷等；芳族烃，如苯、甲苯、二甲苯、等；卤代芳族烃，如氟苯、氯苯、溴苯、二卤代苯等；醚，如乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃等；酯，如乙酸乙酯等；酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺等；以及它们的混合物。在本专利技术优选的实施方案中，步骤(a)在存在酰胺，优选N，N-二甲基甲酰胺的条件下进行；步骤(b)在存在卤代烃，优选二氯甲烷的条件下进行；步骤(c)在存在醚，优选四氢呋喃的条件下进行；步骤(d)在存在卤代烃，优选二氯甲烷的条件下进行。本专利技术方法中所用的第一种和第二种碱包括但不限于碱金属氢化物，如氢化钠、氢化钾和氢化锂；碱金属醇盐，如甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾等；碱金属氨基化物，如氨基化钠等；烷基锂，如丁基锂等。优选的第一种和第二种碱包括氢化钠、叔丁醇钾、氨基化钠和丁基锂，更优选的是氢化钠。本专利技术适用的环氧化剂包括本领域已知的常规环氧化剂。特别适用本专利技术方法的常规环氧化剂包括但不限于过酸，如过乙酸、三氟过乙酸、3-氯过苯甲酸等；和二氧杂环丙烷，如二甲基二氧杂环丙烷、甲基三氟甲基二氧杂环丙烷等。优选的环氧化剂包括过酸，更优选的是三氟过乙酸。在本专利技术的式VII硫化物的氧化中适用的氧化剂包括本领域已知的常规环氧化物。特别适用于氧化本专利技术的式VII硫化物的常规氧化剂包括但不限于过酸，如过乙酸、三氟过乙酸、3-氯过苯甲酸等；和二氧杂环丙烷如二甲基二氧杂环丙烷、甲基三氟甲基二氧杂环丙烷等；过氧化氢；高碘酸钠；N-甲基吗啉N-氧化物；和过硫酸氢钾制剂。优选的氧化剂包括过酸，更优选的是三氟过乙酸。本专利技术的环氧化和氧化步骤中所用的过酸可以方便地从过氧化氢和相应的酸酐就地制备。例如，优选从过氧化氢和三氟乙酸酐就地制备三氟过乙酸。在本专利技术的一种优选方法中，R3是三氟甲基。在本专利技术的另一种优选方法中，X是F、Cl、Br或I，更优选是F。通过本专利技术方法生产的优选的式I化合物是其中Y是氰基、硝基或三氟甲基；R是三氟甲基、氰基、硝基、甲氧基或甲基；R1是甲基或三氟甲基；和R2是烷基，任选被一个氟、氯、氰基、硝基、甲氧基或甲硫基取代基取代的苯基，或各自任选被一个氯、溴或甲基取代基取代的噻吩基、咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、噻二唑基、吡啶基或嘧啶基的化合物。通过本专利技术方法生产的更优选的式I化合物是其中Y是氰基或硝基；R是三氟甲基；R1是甲基；和R2是C1-C4烷基、苯基、对氟苯基、噻唑-2-基、4-甲基噻唑-2-基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基或2-吡啶基的化合物。本专利技术的方法对比卡鲁胺的制备特别有用。式I化合物的旋光异构体可通过在不对称条件下进行步骤(b)的环氧化获得以给出手性化合物。例如，可以用手性二氧杂环丙烷环氧化式IV的丙酰胺而得到手性环氧化物。下面列出了本文用到的各种术语的定义。这些定义适用于术语，如它们在整个说明书(除非它们在特例中另有限定)中单独或作为更大团体的一部分使用一样。应该注意到假定任何未满足化合价(valances)的杂原子都具有满足化合价所需的氢原子。术语“烷基”指源自含有1到12个碳原子的基团的单价烷烃(烃)，除非另有所指。烷基是任选被取代的直链、支链或环状的饱和烃基团。当被取代时，烷基可以在任何可连接的位置被最多四个取代基(如定义的R4)取代。当称烷基被烷基取代时，也可用“支链烷基”互换。示例性的未取代的这种基团包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等。示例性的取代基可以包括但不限于一个或多个以下基团卤素(如F、C本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备式Ⅰ的Ｎ－（取代的苯基）－３－烷基－，芳基－或杂芳基磺酰基－２－羟基－２－烷基－或卤代烷基丙酰胺的方法，＊＊＊（Ⅰ）其中Ｙ是氰基、硝基、全氟烷基、烷基羰基、烷氧基羰基或烷基磺酰基；Ｒ是全氟烷基、氰 基、硝基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基或烷氧基；Ｒ↓［１］是烷基或卤代烷基；和Ｒ↓［２］是烷基、芳基或杂芳基，该方法包括：（ａ）在存在第一种碱的条件下，使式Ⅱ的取代苯＊＊＊（Ⅱ）其中Ｙ和Ｒ如 前所述，Ｘ是Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ或－ＯＳＯ↓［２］Ｒ↓［３］，Ｒ↓［３］是烷基或芳基；与式Ⅲ的α，β－不饱和丙酰胺反应，＊＊＊（Ⅲ）其中Ｒ↓［１］如前所述；形成式Ⅳ的Ｎ－（取代的苯基）－α，β－不饱和丙酰胺 ＊＊＊；（Ⅳ）（ｂ）使式Ⅳ的丙酰胺与环氧化剂反应形成式Ⅴ的环氧化物＊＊＊；（Ⅴ）（ｃ）在存在第二种碱的条件下，使式Ⅴ的环氧化物与式Ⅵ的硫醇反应，Ｒ↓［２］ＳＨ（Ⅵ）其中Ｒ↓［２］如 上所述；形成式Ⅶ的硫化物＊＊＊；和（Ⅶ）（ｄ）使式Ⅶ的硫化物与氧化剂反应。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：BC陈，JE孙德恩，R赵，
申请(专利权)人：布里斯托尔迈尔斯斯奎布公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]