一种厄他培南制剂及其制备方法技术

本公开涉及一种厄他培南制剂及其制备方法，其包括以下步骤：1)将碳酸氢钠溶于水，获得碳酸氢钠溶液；2)在0～5℃温度下，将i)步骤1)获得的碳酸氢钠溶液、ii)厄他培南钠或其溶液以及iii)氢氧化钠或其溶液混合，进行配液，控制溶液pH为7.0～7.5，获得厄他培南溶液；3)将步骤2)获得的厄他培南溶液采用氢氧化钠溶液调节pH为7.5～8.0；4)得到厄他培南制剂。通过改进制剂处方和制备工艺制得的厄他培南制剂，原料药厄他培南钠的降解显著减少，显著降低杂质含量，提高稳定性；进一步改进冻干工艺制备的厄他培南冻干制剂，其晶核大小均一，性状良好，显著提高了制剂的稳定性。显著提高了制剂的稳定性。

【技术实现步骤摘要】
一种厄他培南制剂及其制备方法


[0001]本专利技术涉及药物制剂
，尤其涉及一种厄他培南制剂及其制备方法。

技术介绍

[0002]厄他培南是一种新型碳青霉烯类抗生素，通过与青霉素结合蛋白(PBP)结合，干扰细菌细胞壁的合成，导致细菌生长繁殖受抑制，少数出现细胞溶解。适用于以下症状：继发性腹腔感染、复杂性皮肤及附属器感染、社区获得性肺炎、复杂性尿道感染、急性盆腔感染和菌血症。
[0003]厄他培南的常用剂型为注射剂，规格为1g。厄他培南冻干剂(粉针剂)的制备过程包括配液、过滤、灌装和干燥。厄他培南化学名称为(1R,5S,6S,8R,2S*,4S*)
‑2‑
[2
‑
[3
‑
羧基
‑
苯基氨基甲酰基]‑
吡咯烷基
‑4‑
硫代]‑6‑
(1
‑
羟乙基)
‑1‑
甲基碳青霉烯
‑3‑
甲酸单钠盐，其化学结构为：
[0004][0005]厄他培南钠原料药稳定性差，储存条件为
‑
20℃冷冻。本品易降解，其降解途径为酸、碱、高温、水解等，主要降解产物为开环降解产物及二聚体。在配制药液工序中，受到配液温度、加料速度、加料顺序、溶液pH的影响较大，会导致产品的杂质水平较高。
[0006]现有检测方法检测出原料药厄他培南钠在从出厂到使用前的过程中出现了降解，呈现杂质含量升高的现象；此外，由于厄他培南钠原料药稳定性差，原料药厄他培南钠在药物制备过程中也会出现持续降解(见对比例1)，因此，最终制得的厄他培南制剂中的杂质含量均应有所升高。然而，现有某些专利中，所得制剂的杂质含量低于原料药厄他培南钠的杂质含量，因此其杂质含量的数据不符合常理，不具有可信度。
[0007]此外，专利CN 114224854 A公开了一种注射用厄他培南冻干剂及其制备方法，所述方法在制备过程中需要外加保护剂，柠檬酸和羟丙基β
‑
环糊精的混合液作为保护剂，从而使制剂产品中的成分增多，制备工艺更加复杂，增加成本。
[0008]专利CN 104739828 A公开了一种厄他培南钠药物组合物及其制备方法，所述制备方法在药物成分溶解、溶液配制以及溶液混合的过程中，均需要持续保持搅拌状态，制备过程中产生大量气泡，破坏碳酸氢钠对原料药厄他培南钠的保护作用，使制剂产品的降解速率以及杂质含量均显著增加，药物稳定性差。
[0009]因此，为了减少原料药厄他培南钠的降解，降低各杂质产生量，提高制剂稳定性，亟待提供一种新型的稳定的厄他培南制剂及其制备方法。

技术实现思路

[0010]为了解决现在技术中存在的缺陷和不足，本公开提供了一种厄他培南制剂及其制备方法，本方法制备得到的制剂产品原料药厄他培南钠降解显著减少，显著降低杂质含量，提高稳定性；进一步改进冻干工艺制备的厄他培南冻干制剂，晶核大小均一，性状良好，提高了制剂的稳定性。
[0011]为了实现上述目的，本公开采用以下具体方案：
[0012]在一方面，本公开提供了一种厄他培南制剂的制备方法，其包括以下步骤：
[0013]1)将碳酸氢钠溶于水，获得碳酸氢钠溶液；
[0014]2)在0～5℃温度下，将i)步骤1)获得的碳酸氢钠溶液、ii)厄他培南钠或其溶液以及iii)氢氧化钠或其溶液混合，进行配液，控制溶液pH为7.0～7.5，获得厄他培南溶液；
[0015]3)将步骤2)获得的厄他培南溶液采用氢氧化钠溶液调节pH为7.5～8.0；
[0016]4)得到厄他培南制剂。
[0017]在另一方面，本公开提供了一种利用前述制备方法得到的厄他培南制剂。
[0018]本公开所取得的有益效果至少如下：
[0019]本公开提出了一种厄他培南制剂及其制备方法，对其处方和制备工艺进行优化，相较于其他处方和/或制备工艺得到的制剂产品，本公开得到的厄他培南制剂，原料药厄他培南钠的降解减少，显著降低杂质含量，提高稳定性；进一步改进冻干工艺制备的厄他培南冻干制剂，其晶核大小均一，性状良好，进一步提高了制剂的稳定性，具体表现为：
[0020]1)通过控制配液过程中(即，原料药厄他培南钠溶解过程中)的溶液pH，显著降低杂质含量，提高稳定性；
[0021]相较于直接将溶液pH控制到成品制剂的在最终状态pH或其他溶液pH范围，配液过程中先将溶液pH保持在7.0～7.5，能显著降低杂质产生量，显著增强稳定性；
[0022]当通过控制配液过程中(即，原料药厄他培南钠溶解过程中)的溶液pH＝7.2时，杂质含量最低，稳定性最好；
[0023]2)制备过程中充入CO2作为碳源保护剂，并配合加入碳酸氢钠，保证了溶液中碳酸根离子的含量，减少了原料药厄他培南钠的降解，显著降低杂质含量，提高稳定性；
[0024]相较于不充入CO2制得的制剂，制备过程全程充入CO2得到的制剂的杂质含量最低，稳定性显著提高；
[0025]3)改变厄他培南钠加料方式，显著降低杂质含量，提高稳定性；
[0026]相较于其他加料方式，利用交替加入原料药厄他培南钠和氢氧化钠溶液的方式，减少原料药厄他培南钠的降解，降低杂质产生量，显著提高稳定性；
[0027]4)改变原料药厄他培南钠加料速度，显著降低杂质含量，提高稳定性；
[0028]相较于其他加料速度，本专利技术控制原料药厄他培南钠加料速度为厄他培南钠总投料量的5～10％/min制得的制剂，显著降低杂质含量，增强稳定性；
[0029]当控制原料药厄他培南钠的加料速度为7.5％/min时，所制备得到的制剂，杂质含量最低，稳定性最好；
[0030]5)改变原料药厄他培南钠搅拌速度，显著降低杂质含量，提高稳定性；
[0031]相较于其他搅拌速度，本公开控制原料药厄他培南钠搅拌速度为10～20rpm，可最大程度加快厄他培南钠的溶解速度，缩短厄他培南钠加入及溶解时间，并且不产生气泡，二
聚体产生量显著降低；同时使得碳酸根减少流失，增强对厄他培南钠的保护作用，显著降低杂质含量，增强稳定性；
[0032]当控制原料药厄他培南钠的搅拌速度为15rpm时，制备过程中不产生气泡，并且二聚体生成和碳酸根流失最少；所制备得到的制剂，杂质含量最低，稳定性最优；
[0033]6)改变配液温度，采用低温条件溶解原料药厄他培南钠，显著降低杂质含量，提高稳定性；
[0034]相较于其他配液温度，本公开控制配液温度为0～5℃所得制剂，采用低温溶解的方式，显著降低杂质产生量，增强稳定性；
[0035]当控制配液温度为0～3℃时，所制备得到的制剂，杂质含量最低，稳定性最好；
[0036]7)通过在冻干工艺中首先采用过冷保持的方式，所得制剂的性状良好；
[0037]相较于不进行过冷保持直接进行冻结处理以及现有技术的其他冻干方式，本专利技术通过先过冷保持，上料完成后，将板层温度降至<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种厄他培南制剂的制备方法，其包括以下步骤：1)将碳酸氢钠溶于水，获得碳酸氢钠溶液；2)在0～5℃温度下，将i)步骤1)获得的碳酸氢钠溶液、ii)厄他培南钠或其溶液以及iii)氢氧化钠或其溶液混合，进行配液，控制溶液pH为7.0～7.5，获得厄他培南溶液；3)将步骤2)获得的厄他培南溶液采用氢氧化钠溶液调节pH为7.5～8.0；4)得到厄他培南制剂；优选地，步骤1)中，所述水为注射用水。2.根据前述权利要求1所述的制备方法，其中，所述制备过程充入CO2，优选全程充入CO2。3.根据前述权利要求1所述的制备方法，其中，所述步骤2)中控制溶液pH＝7.2。4.根据前述权利要求1所述的制备方法，其中，所述步骤2)的配液过程为：交替加入ii)厄他培南钠或其溶液和iii)氢氧化钠或其溶液。5.根据前述权利要求1～4任一项所述的制备方法，其中，所述步骤2)中厄他培南钠的加料速度为厄他培南钠总投料量的5～10％/min；优选的，加料速度为7.5％/min。6.根据前述权利要求1～5任一项所述的制备方法，其中，所述步骤2)中厄他培南钠通过搅拌进行溶解，搅拌速度为10～20rpm；更优选地，搅拌速度为15rpm。7.根据前述权利要求1～6任一项所述的制备方法，其中，所述步骤2)配液温度为0～3℃。8.根据前述权利要求1～7任一项所述的制备方法，其中，所述步骤3)pH调节为7.5。9.根据前述权利要求1～8中任一项所述的制备方法，其中，所述步骤3)之后还进行以下一种或多种处理后制得厄他培南制剂：进行除菌过滤，灌装，冻干，氮气复压、卸料、轧盖；优选地，所述厄他培南制剂为冻干制剂。10.根据前述权利要求9所述的制备方法，其中，所述冻干工艺依次包括搁板制冷、预冻和升华。11.根据前述权利要求9或10所述的制备方法，其中，所述搁板制冷过程为：预设冻干机的板层温度为
‑
6～
‑
4℃，进行上料；优选的，板层温度为
‑
5℃。12.根据前述权利要求9～11中任一项所述的制备方法，其中，所述预冻过程包括如下步骤：2
‑
1)过冷保持：上料完成后，将板层温度降至
‑
12～
‑
8℃，保持1～4...

【专利技术属性】
技术研发人员：宋更申，郑红兵，高媛媛，
申请(专利权)人：北京悦康科创医药科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：