一种低浓度的舒更葡糖注射液制造技术

本发明专利技术公开了一种低浓度的舒更葡糖注射液，该注射液包含舒更葡糖或其药学上可接受的盐、pH调节剂、渗透压调节剂等。该舒更葡糖注射液与现有技术比化学稳定性更好，临床使用时不需二次稀释、剂量易于准确控制。避免了二次稀释造成的交叉污染风险，提高了患者的用药安全性和医生手术时紧急抢救用药的便利性。性和医生手术时紧急抢救用药的便利性。性和医生手术时紧急抢救用药的便利性。

【技术实现步骤摘要】
一种低浓度的舒更葡糖注射液


[0001]本专利技术涉及医药
，具体涉及一种低浓度的舒更葡糖注射液及其制备方法。

技术介绍

[0002]神经肌肉阻滞剂(NMBA)用作全身麻醉的辅助手段，以促进常规和快速序列诱导期间的气管插管，并在手术期间松弛骨骼肌。神经肌肉阻滞的逆转剂通常在手术结束时使用，以加速药物诱导的神经肌肉阻滞的恢复。可用的逆转剂是胆碱酯酶抑制剂，如新斯的明和依德罗铵，它们抑制乙酰胆碱的分解，但对NMBA本身的代谢或消除没有影响。
[0003]但胆碱酯酶抑制剂的逆转效果存在一个上限，一旦达到乙酰胆碱酯酶活性的最大抑制，额外乙酰胆碱的神经释放就会变成恢复正常肌肉功能的限速步骤。因此，胆碱酯酶抑制剂类药物在逆转严重的神经肌肉阻滞方面几乎无效。而且，某些逆转剂可能比NMBA本身的活性更短，从而导致NMB的再次出现，或残余麻痹。
[0004]由于胆碱酯酶抑制剂逆转的神经肌肉阻滞可能不能达到完全逆转，接受该类药物治疗的患者在恢复时可能仍有残余阻滞。据报道，在单次插管后使用中效非去极化NMBA的患者中残余阻滞的发生率为16%
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64%。并且，胆碱酯酶抑制剂可引起较高的胆碱能副作用的发生，患者出现毒蕈碱（M）样和烟碱（N）样反应，常见毒副反应症状包括：心动过缓、低血压、流涎、支气管收缩、呕吐、肌肉震颤等。因此，此类药物通常与毒蕈碱乙酰胆碱受体拮抗剂（如阿托品或格隆溴铵）联合使用，以拮抗乙酰胆碱在自主副交感神经效应连接（例如心脏）中的毒蕈碱作用。但是毒蕈碱乙酰胆碱受体拮抗剂本身可能会引起心动过速、口干、视力障碍等副作用。
[0005]因此，寻找能够快速逆转罗库溴铵或维库溴铵残余肌松应力，且副作用少的药物成为Organon（现为Merck Sharp & Dohme Corp.，Merck & Co.,Inc. 的子公司）的目标。
[0006]舒更葡糖是6
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过
‑
脱氧
‑6‑
过
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(2
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羧乙基)硫代
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γ
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环糊精的国际公认的非专有名称(INN)，并且具有C
72
H
112
O
48
S8的经验式和2002.18g/mol的分子量。研究过程中发现舒更葡糖钠（sugammadex，化合物I）对罗库溴铵具有非常高的结合亲和力和选择性，并将其开发成药物成功上市（商品名：Bridion，布瑞亭）。Bridion自上市以来销售额增长快速，2021年全球销售额15.32亿美元。上市的Bridion产品中活性成分包括舒更葡糖钠和单羟基舒更葡糖钠，其中进口药品质量标准JX20140183中两成分的含量限度为：舒更葡糖钠活性实体（Org 25969）与单
‑
羟基舒更葡糖钠（Org 48302）的含量之和（即按25969 +48302计）为标示量的92.0%~105.0%；含单
‑
羟基舒更葡糖钠（即Org 48302，按C
69
H
101
Na7O
47
S7计）不得超过6.0%。其中舒更葡糖钠和单羟基舒更葡糖钠的化学结构式如下化合物I和化合物II。根据Bridion美国FDA药理学综述，单
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羟基舒更葡糖钠对罗库溴铵或维库溴铵的亲和力为舒更葡糖钠的一半，并且证实按照当前临床用药剂量，注射液中含有不超过20%的单羟基舒更葡糖钠与含有100%舒更葡糖钠对罗库溴铵或维库溴铵的逆转结果无显著差别。
[0007][0008]化合物I Org25969（C
72
H
104
Na8O
48
S
8， 2178.01）
[0009]化合物II Org48302（C
69
H
101
Na7O
47
S
7， 2067.90）舒更葡糖钠是一种γ
‑
环糊精衍生物，由8个毗邻的葡萄糖分子构成环状分子结构，具有亲脂性内腔，8个带负电荷亲水性的羧基侧链从环糊精分子边缘向外投射。生理条件下，舒更葡糖钠（化合物I）或其衍生物（化合物II）单羟基舒更葡糖钠羧基解离，分别带8或7个负电荷，而氨基甾体类非去极化肌肉松弛药，如：维库溴铵或罗库溴铵，生理条件下带正电荷，再加上空间结构的匹配性，血液中pH7.4条件下很容易通过静电作用自发组装成基于超分子化学的主
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客体复合物，进而降低在神经肌肉接头处与烟碱受体相结合的神经肌肉阻滞药物的数量，从而去除维库溴铵或罗库溴铵肌松作用，实现神经肌肉阻滞的快速逆转。虽然目前上市的产品为钠盐，但是钾盐对医学作用机理没有影响。
[0010]舒更葡糖钠是20年来开发成功的首个，也是唯一上市的选择性肌肉松弛拮抗剂
(SRBA)，舒更葡糖钠注射液主要适用于逆转罗库溴铵或维库溴铵导致的神经肌肉阻断作用，且舒更葡糖钠不会导致胆碱能刺激神经系统，不需要同时服用抗毒蕈碱药物。因此安全性好。与胆碱酯酶抑制剂新司的明相比，起效更快、逆转更迅速，副作用更少。
[0011]舒更葡糖钠结构中含硫且多个氢供体、氢受体基团，在强酸、强碱、氧化、光照、高温条件下易产生如下表1中的降解杂质：表1 降解杂质
[0012]专利CN110638751A公开了一种舒更葡糖钠注射液及其制备方法，制备过程中全程充入高纯度的洁净惰性气体，配制成浓度为100mg/ml的含药溶液，灌封后121℃灭菌15分钟，得到稳定的注射液。
[0013]专利CN112933040A在制备舒更葡糖钠注射液的过程中，除了充入惰性气体外，还加入保护剂磷酸肌醇酯及其衍生物来控制杂质增加，最终通过反渗透膜除去残留保护剂，灌封后121℃灭菌15分钟，得到100mg/ml的注射液。
[0014]舒更葡糖钠注射液已批准用于成人及2
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17岁儿童及青少年的神经肌肉阻滞的快速逆转，其上市规格为2ml:200mg和5ml:500mg，成人推荐剂量为2mg/kg体重或2mg/kg体重。根据国家药品监督管理局（NMPA）公布的舒更葡糖钠注射液说明书，本品用于儿科患者时，推荐本品用于常规拮抗罗库溴铵诱导的阻滞（2～17岁）。给药方法为单剂量静脉内快速注射给药，需在10秒内注入已有的静脉通路中。对于儿童和青少年（2～17岁），在罗库溴铵诱导的神经肌肉阻滞至 T2重现时进行常规拮抗的推荐剂量为2mg/kg体重。为了增加儿科患者的用药准确性，需将上市品用0.9％氯化钠注射液稀释至浓度 10mg/ml后使用。
[0015]以中国北京儿研所公布的2
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17岁儿童及青少年体重分布范围，舒更葡糖钠作为肌松药逆转剂的用量在22
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158mg，而现有上市产品规格为100mg/ml，直接采用上市制剂，无法准确控制使用剂量，且开瓶后剩余的药物只能扔掉，造成不必本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种低浓度的舒更葡糖注射液，其特征在于，所述注射液包含活性成分、pH调节剂和渗透压调节剂，其中所述活性成分选自由舒更葡糖、舒更葡糖衍生物、其药学上可接受的盐、盐的水合物、盐的溶剂合物和上述任一项或几项的组合所组成的组，所述活性成分的浓度为1mg/ml
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50mg/ml。2.根据权利要求1所述的低浓度的舒更葡糖注射液，其特征在于，所述活性成分的浓度为1mg/ml
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25mg/ml。3.根据权利要求2所述的低浓度的舒更葡糖注射液，其特征在于，所述活性成分的浓度为5mg/ml
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25mg/ml。4.根据权利要求3所述的低浓度的舒更葡糖注射液，其特征在于，所述活性成分的浓度为10mg/ml或25mg/ml。5.根据权利要求4所述的低浓度的舒更葡糖注射液，其特征在于，所述活性成分的浓度为10mg/ml，包装规格为5ml或10ml。6.根据权利要求1
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5中任一项所述的低浓度舒更葡糖注射液，其特征在于，所述舒更葡糖衍生物为单
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羟基舒更葡糖。7.根据权利要求1
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5中任一项所述的低浓度舒更葡糖注射液，其特征在于，所述舒更葡糖或舒更葡糖衍生物药学上可接受的盐为钠盐或钾盐。8.根据权利要求1
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5中任一项所述的低浓度舒更葡糖注射液，其特征在于，所述的pH调节剂包含酸性调节剂、碱性调节剂或其组合。9.根据权利要求8所述的低浓度舒更葡糖注射液，其特征在于，所述的酸性调节剂选自由盐酸、醋酸、柠檬酸、酒石酸、苹果酸、乳酸、抗坏血酸、磷酸、己二酸、富马酸、硫酸、硝酸、对甲苯磺酸或琥珀酸、上述酸的水稀释液和上述任一项或几项的组合所组成的组；所述的碱性调节剂为氢氧化钠、柠檬酸钠、柠檬酸钾、柠檬酸一钠、乳酸钠、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、氨丁三醇、葡甲胺、磷酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸钾、磷酸氢二钾、磷酸二氢...

【专利技术属性】
技术研发人员：褚冬冬，
申请(专利权)人：天津超纳创新医药研究有限公司，
类型：发明
国别省市：