扑热息痛II晶型粒子的制备方法技术

本发明专利技术提供了扑热息痛II晶型粒子的制备方法，包括：A、将扑热息痛在加热条件下溶解在有机溶剂中，而后将溶液冷却至

【技术实现步骤摘要】
扑热息痛II晶型粒子的制备方法


[0001]本专利技术属于医药制备
，具体涉及一种扑热息痛II晶型粒子的制备方法。

技术介绍

[0002]扑热息痛(Paracetamol，PCM)，又名对乙酰氨基酚，是一种广泛使用的解热镇痛药。像大多数药物一样，扑热息痛也存在多晶型现象。扑热息痛I晶型(即单斜晶形式)因其在常温常压下具有热力学稳定的优势，容易产业化，所以是目前唯一一个在制药工业中得到商业化应用的晶型。然而I晶型内部缺少滑移面，难以发生塑性形变，表现出较差的压片性能，这些缺陷经常导致生产的片剂发生顶裂和破碎现象，需要通过添加辅料进行制粒才能改善其流动性和可压性。
[0003]扑热息痛II晶型是其亚稳晶型。制备困难，稳定性较差，是限制II晶型商业化应用的主要原因。如果I晶型和II晶型同时存在于溶液中，则II晶型很容易转变为I晶型。但是II晶型具有层状晶体结构，具备I晶型所没有的滑移面，能够在压实的过程中发生塑性变形，可压性显著优于I晶型。而且II晶型溶解性优于I晶型，有利于扑热息痛片剂的快速释放。因此，制备一种稳定性、粉体学性质良好的扑热息痛II晶型粒子对于改善制剂工艺、提高制剂质量具有重要的意义。
[0004]几十年来，科学家一直在探索如何制备扑热息痛II晶型。1974年，Haisa等人通过缓慢蒸发乙醇溶液而获得了扑热息痛II晶型的小单晶(Haisa M,Kashino S,Maeda H.The orthorhombic form of p
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hydroxyacetanilide.Acta Crystallographica Section B.1974,30:2510
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2512)。1997年，Martino等人通过加热熔融后控制冷却温度的方式得到了II晶型(Martino P D,Conflant P,Drache M,et al.Preparation and physical characterization of forms II and III ofparacetamol.Journal ofThermal Analysis.1997,48:447
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458)。1998年，Nichols等人在饱和的PCM乙醇
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甲醇溶液中引入晶种，冷却结晶得到了少量II晶型(Nichols G,Frampton C S.Physicochemical characterization of the orthorhombic polymorph of paracetamol crystallized from solution[J].Journal of Pharmaceutical Sciences.1998,87:684
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693)。不过在II晶型还没完全析出后，I晶型开始成核生长，结晶时间难以控制。近年来，日本科学家Mori等人通过冷却结晶加超声辅助的方式得到少量II晶型作为晶种，再用聚合物作为模板制备了不稳定的PCM三水合物，然后加入晶种，通过溶剂介导转晶(SMPT)的方式得到了扑热息痛II晶型(Mori Y,Maruyama M,Takahashi Y,et al.Metastable crystal growth of acetaminophen using solution
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mediated phase transformation.AppliedPhysics Express.2017,10,015501)。但到目前为止，扑热息痛亚稳晶型的产业化尚处在研究阶段。目前文献报道的这些方法大都工艺繁杂，重现性较差，不适合工业生产。另外，扑热息痛II晶型不稳定，在稳定性实验中极易转化成I晶型，不能商业化应用。

技术实现思路

[0005]本专利技术依托前人研究进行，提供了一种新的扑热息痛II晶型粒子的制备方法，从而改善扑热息痛的流动性和可压性，并且有利于其制剂质量的提高。
[0006]专利技术人在试验中发现：扑热息痛II晶型在溶液中极易发生转晶现象，得到的产品经常为I晶型和II晶型的混晶产品，而且在储存过程中II晶型的稳定性较差。研究中意外发现，在溶液中加入聚合物，能显著抑制扑热息痛II晶型向I晶型转变。本专利技术利用聚合物对扑热息痛II晶型的稳定化作用，得到了一种流动性、可压性良好，溶解度高的扑热息痛II晶型粒子，稳定性实验表明该粒子能长期保持稳定。
[0007]为了实现上述目的，本专利技术提供的扑热息痛II晶型粒子的制备方法包括如下步骤：
[0008]A、将扑热息痛在加热条件下完全溶解在有机溶剂中，而后将溶液冷却至
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5～15℃，并保持该温度，提高溶液的过饱和度，为II晶型的析出提供条件；
[0009]B、向步骤A的溶液中加入一定量的扑热息痛II晶型晶种，之后加入聚维酮或共聚维酮聚合物，得到含有扑热息痛II晶型粒子的悬浮液；
[0010]C、将步骤B中的悬浮液分离后干燥得到扑热息痛II晶型粒子。
[0011]上述各流程中的优选工艺条件如下：
[0012]步骤A中，有机溶剂选用异丙醇、乙醇或二者的混合液；所述有机溶剂的添加量应该能够完全溶解扑热息痛，优选为扑热息痛质量的3～6倍。
[0013]为提高溶解效果，溶解扑热息痛的有机溶剂的温度应高于室温，优选溶解温度为40～70℃。
[0014]扑热息痛溶液的冷却温度优选为0～10℃，以提高II晶型的析出效果。
[0015]步骤B中，通过加入晶种来诱导II晶型的析出，晶种的加入量至少为扑热息痛溶解量的0.3％，优选0.3
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5％。晶种的加入量过低时，已出现混晶现象，过高虽不会出现混晶现象，但容易导致浪费。
[0016]本专利技术通过加入聚合物来提高扑热息痛II晶型的稳定性，聚合物加入量为扑热息痛溶解量的0.5％
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20％，优选为5％
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15％。所述聚合物为聚维酮(PVP)或共聚维酮(PVPVA)，常用的聚维酮商业化规格有PVPK25、PVPK30、PVP K90，常用的共聚维酮PVPVA
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S630。
[0017]从研究结果看，两种聚合物与药物间存在氢键，并对结晶时分子的排布有影响，形成了II晶型，并能稳定存在。
[0018]关于聚合物的加入量，聚合物加入量过低时易形成混晶，较高时溶液较粘稠，也容易导致成本上升。
[0019]步骤C中，悬浮液经抽滤、洗涤、抽滤、干燥后，得到扑热息痛II晶型粒子：
[0020]洗涤液采用乙酸乙酯，每次洗涤时乙酸乙酯的质量为扑热息痛的1
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20倍，优选5
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10倍；
[0021]干燥采用静态干燥或减压干燥方式进行，静态干燥在20
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80℃条件下进行(优选20
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40℃)，减压干燥4
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30个小时(优选10
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24个小时)，减压时的真本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种扑热息痛II晶型粒子的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：A、将扑热息痛在加热条件下溶解在有机溶剂中，而后将溶液冷却至
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5～15℃，并保持该温度；B、向步骤A的溶液中加入一定量的扑热息痛II晶型晶种，之后加入聚维酮或共聚维酮聚合物，得到含有扑热息痛II晶型粒子的悬浮液；C、将步骤B中的悬浮液分离后干燥得到扑热息痛II晶型粒子。2.根据权利要求1所述的扑热息痛II晶型粒子的制备方法，其特征在于：其中，步骤A中，扑热息痛的溶解温度为40～70℃。3.根据权利要求1所述的扑热息痛II晶型粒子的制备方法，其特征在于：其中，步骤A中，所述有机溶剂为异丙醇、乙醇或二者的混合液；所述有机溶剂的添加量为扑热息痛质量的3～6倍。4.根据权利要求1所述的扑热息痛II晶型粒子的制备方法，其特征在于：其中，步骤A中，所述扑热息痛溶液的冷却温度为0～10℃。5.根据权利要求1所述的扑热息痛II晶型粒子的制备方法，其特征在于：其中，步骤B中，所述晶种的加入量至少为扑热息痛溶解量的0.3％。6.根据权利要求5所述的扑热息痛II晶型粒子的制备方法，其特征在于：其中，步骤B中，所述晶种的加入量至少为扑热息痛溶解量的0.3％～5％。7.根据权利要求1所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：任福正，景秋芳，左滔，
申请(专利权)人：华东理工大学，
类型：发明
国别省市：