吲哚酮亚乙基肼羰基化合物、其制备方法及其在医药上的应用技术

本发明专利技术涉及一种由通式(I)表示的吲哚酮亚乙基肼羰基化合物或其药学上可 以接受的盐、水合物或溶剂化合物、其制备方法及其在医药上的应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种通式(I)所示新的吲哚酮亚乙基肼羰基化合物、其制备方法以及 含有该衍生物的药物组合物、以及其作为治疗剂特别是作为血小板生成素(TPO)模 拟物和它们用作血小板生成和巨核细胞生成促进剂的用途。
技术介绍
血小板生成素(Thrombopoietin , TPO)，又称为巨核细胞生长发育因子 (megakaryocyte growth and development factor, MGDF)， 血小板生成剌激因子 (thrombocytopoiesis stimulating factor, TSF) ， c-Mpl 酉己{本(c-myeloproliferative leukemia ligand, c-Mpl) , mpl酉己体，megapoietin，是一禾中与产生血小板有关的糖蛋 白(Wendling, F., et. al., Biotherapy 10(4):269-77 (1998); Kuter D丄et al., The Oncologist; 1:98-106(1996); Metcalf, Nature 369: 519-520 (1994))。在某些情况下，TPO的活性源自TPO与TPO受体(也称MPL)的结合。TPO受体已 经被成功克隆，也进行了氨基酸序列的测序(Vigon et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 89:5640-5644(1992》。TPO是一种332-氨基酸糖基化多肽，在调节巨核细胞生成和由骨髓巨核细胞产 生血小板的过程中起着关键的作用(Kuter et aI.,Proc. Nat!' Acad. Sci. USA 91: 11104-11108 (1994); Barley et al.， Cell 77:1117-1124 (1994); Kaushansky et al" Nature 369:568-571 (1994); Wendling et al., Nature 369: 571-574 (1994); and Sauvage et al., Nature 369: 533-538 (1994))。 TPO产生于肝脏但主要作用于骨髓，刺激干细胞分化 成为巨核细胞以及巨核细胞的增殖，多倍体化，最重要的是进入血小板身体循环 分裂。TPO在血小板减少症和大量关于增加血小板数量、大小、增加实验动物同位 素参入的血小板研究中是一种主要的调节剂(Metcalf Nature 369:519-520 (1994))。 TPO被认为主要通过几个途径影响巨核细胞生成(l)引起巨核细胞大小和数量的 增加；(2)增力nDNA内含物，多倍体的形式，巨核细胞；(3)增加巨核细胞的核内有 丝分裂；(4)增加成熟的巨核细胞；(5)增加前体细胞的百分比，小乙酰胆碱酶一阳 性形式的细胞，骨髓细胞。血小板是血液凝固必需的，当它的数量非常低时，病人就有出血死亡的危险。 因此，TPO已经被用于诊断和治疗多种血液疾病，如主要由血小板缺陷引起的疾病。 同时，TPO可以用于治疗血小板减少症，尤其是为治疗癌症和淋巴瘤而进行的化疗、 放疗和骨髓移植。患者因血小板减少症而导致血小板水平恢复过慢是一个严重的问题，因此希望可以找到一种治疗血小板减少症的活性TPO类似物。几年前，多肽类TPO类似物 的发展被报导。(WO96/4018, WO96/40750, W098/25965)这些多肽被设计结合并 活化TPO受体，但是不具备天然TPO的序列同源性。最近几年， 一些小分子的活性 TPO类似物被报导。包括l,4-苯并二氮杂卓-2-酮类(JP11001477)，山希夫碱配体得 到的金属络合物(WO 99/11262)，环多胺衍生物(W000/28987),噻唑-2-基-苯酰胺类 (WOOl/07423, WO01/53267),偶氮-芳基衍生物(W000/35446, W01/17349), 2-芳基-萘唑类(W001/39773, WO01/53267)和縮氨基脲衍生物(WO01/34585)。在基于细胞 的体系内，所有这些分子都能活化细胞膜上的TPO受体的信号转导途径， 一些类型 能直接作用于TPO受体本身。据介绍，取代縮氨硫脲居然是非常有效的TPO受体 激动剂。这一系列中一些最优先的化合物被发现可以刺激TPO-responsive人类细胞 系和低于100nM的人类骨髓培养液中的TPO的增殖和分化。GSK公司在专禾IJ(WO-00189457/ WO-01089457/WO-2006064957)中报道血小板 生成素类似物dtrombopag，并表现出了相当的活性。eltrombopag本专利技术希望提供作为TPO模拟物而可以治疗血小板减少的化合物。 本专利技术公开了一系列化合物且更有效地用作TPO受体激动剂，是有效的TPO 模拟物。
技术实现思路
为了克服现有技术的不足之处，本专利技术的目的在于提供一种通式(I)所示的喷哚 酮亚乙基肼羰基化合物，以及它们的互变异构体、对映体、非对映体、消旋体和 药学上可接受的盐，以及代谢产物和代谢前体或前药。R2或R3各自分别选自氢原子或烷基； R4选自氢原子、卤素或烷基； Rs选自卤素、垸基、四唑基、羧基或羧酸酉!Y选自氧原子或硫原子；z选自氨基、亚甲基或氧原子。优选地，R4 、 R2或R3各自分别选自氢原子或垸基R4选自氢原子、卤素或垸基；R5选自卤素、垸基、四唑基、羧基或羧酸酯；Y选自氧原子或硫原子；Z选自氨基。本专利技术中所述的药学上可接受的盐包括氨基乙醇盐、胆碱季胺盐等。本专利技术的典型化合物包括，但不限于:<table>table see original document page 8</column></row><table><table>table see original document page 9</column></row><table>R5(IA)取代苯基异硫氰酸酯在溶液中(如乙醇)与一水合肼室温下作用得到通式(IA)化合物-以及制备中间体(IB)所示化合物的制备方法，包括以下步骤:二甲氨基亚乙基吲哚酮化合物在溶液中(如乙腈)与一水合肼室温下作用得到通 式(IB)化合物。进一歩，本专利技术的另一方面是通式化合物(I)的制备方法，该方法包括:将二甲氨基亚乙基吲哚酮化合物和通式(IA)化合物在酸性条件下(如甲酸、乙酸) 加热縮合得到通式(I)化合物，然后根据需要在碱性溶液(如氢氧化钠、氢氧化钾) 作用下水解成羧酸，再成盐。或通式化合物(I)的制备方法，该方法包括R2+丄>。+ L 1 tR3将通式(IB)化合物和取代苯基异氰酸酯在酸性条件下(如甲酸、乙酸)加热縮合 得到通式(I)化合物，然后根据需要在碱性溶液(如氢氧化钠、氢氧化钾)作用下水解 成羧酸，再成盐。本专利技术涉及通式(I)化合物在制备TPO调节剂中的用途，本专利技术涉及制备治疗有需要的哺乳动物，包括人，血小板减少症中的用途。包 括共同服用治疗有效量的选自下列的药物集落刺激因子、细胞因子、趋化因子、 白细胞介素或细胞因子受体激动剂或拮抗剂、可溶的受体、受体激本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种由通式（Ⅰ）表示的吲哚酮亚乙基肼羰基化合物或其药学上可以接受的盐、水合物或溶剂化合物：　＊＊＊　（Ⅰ）　其中：　Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］或Ｒ↓［３］各自分别选自氢原子或烷基，　或者Ｒ↓［２］可以与Ｒ↓［１］或Ｒ↓ ［３］并成一个４～６元环；　Ｒ↓［４］选自氢原子、卤素或烷基；　Ｒ↓［５］选自卤素、烷基、四唑基、羧基或羧酸酯；　Ｙ选自氧原子或硫原子；　Ｚ选自氨基、亚甲基或氧原子。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：邓炳初，吕贺军，陈一千，宋鹏，
申请(专利权)人：邓炳初，吕贺军，陈一千，宋鹏，
类型：发明
国别省市：31