本发明专利技术涉及用作药物中间体的嘧啶化合物（Ｉ）、制备该嘧啶化合物的方法、该方法中所用的中间体以及该嘧啶化合物在制备药物中的用途。（*该技术在2021年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及用作药物中间体的嘧啶化合物、制备该嘧啶化合物的方法、该方法中所用的中间体以及该嘧啶化合物在制备药物中的用途。本专利技术提供式(I)化合物 本专利技术还提供制备式(I)化合物的方法，该方法包括在适当碱(如碱金属氢氧化物(如氢氧化钠或钾)、叔胺(如三(C1-6烷基)胺，如三乙胺))、适当溶剂(如醇，如含有1-6个碳原子的脂肪醇，如乙醇)的存在下，优选在100-150℃的温度下，如果必要(例如当温度超过溶剂的沸点时)在密封系统中、自生压力下，使式(II)化合物 与式(III)化合物的盐反应 。式(III)化合物的适当的盐是无机酸或有机酸的盐。适宜的无机酸包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸或硫酸。适宜的有机酸是，例如有机非手性酸，如乙酸、三氟乙酸、草酸或对甲苯磺酸，或者有机手性酸，如L-酒石酸、二苯甲酰基-L-酒石酸或二对甲苯酰基-L-酒石酸。另一方面，本专利技术提供一种制备式(I)化合物的方法，其包括将式(IV)化合物 其中Ar是任选被卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基取代的苯基；氢化生成式(II)化合物，然后使式(II)化合物与式(III)化合物反应(如上所述)，生成式(I)化合物。该氢化反应优选采用重金属催化剂(如披铂碳)，在适当的溶剂(如C1-6脂肪醇，如2-丙醇(异丙醇))中，在适当的温度(如10-70℃，例如20-50℃)以及适当的压力(如1-5巴，如约3巴)下进行。式(IV)化合物可通过在适当的含氮碱(如三乙胺，尤其是吡啶)存在下，在适当的温度(如50℃至三氯氧化磷的沸点范围内，例如70-90℃)下用适当的氯化剂(如三氯氧化磷)氯化式(VIII)化合物进行制备 其中Ar定义同上。式(VIII)化合物可通过常规改变的文献方法制备。本专利技术另一方面提供制备式(II)化合物的如上所述的方法。如下说明，可使用式(I)化合物制备式(A)的药用化合物 。因此，式(A)化合物可通过例如在适当溶剂(如甲醇或乙醇)中，采用强无机酸(如盐酸)将式(V)化合物脱保护制备 。式(V)化合物可通过例如在适当碱(如叔胺，如三(C1-6烷基)胺，如三乙胺)和适当溶剂(如极性溶剂，如醇类(例如含有1-6个碳原子的脂肪醇，如乙醇)或腈(如乙腈))的存在下，在适当的温度(如10-40℃的温度，例如环境温度)下，将式(VI)化合物{或其盐(如扁桃酸盐)，由该盐可就地产生式(VI)化合物}与式(VII)化合物偶合制备 。式(VII)化合物可通过在适当酸(如乙酸)和适当溶剂(如水或水和乙酸的混合物)存在下，在适当的温度(如-10至15℃的温度，例如-10至10℃)下使式(I)化合物与碱金属亚硝酸盐(如NaNO2)或有机亚硝酸盐(如异戊基亚硝酸盐)反应进行制备。因此，本专利技术另一方面提供式(I)化合物在制备式(A)化合物的方法中的用途。式(III)化合物的盐可通过在适当的温度(如10-60℃，例如30-50℃)下使式(III)化合物与必要的酸在适当的溶剂(如水、含有1-4个碳原子的脂肪醇(如乙醇))或简单酯(如乙酸乙酯))中反应进行制备。式(III)化合物可例如通过氢化{如在溶剂(如含有1-4个碳原子的脂肪醇，如乙醇)存在下，在环境温度及适当压力(如1-3巴，如1.0-1.5巴)下，用重金属催化剂(如披钯碳)进行}将式(IX)化合物脱保护进行制备 。式(IX)化合物可通过例如在适当的极性溶剂(如四氢呋喃)中用适当的硼氢化物(例如碱金属硼氢化物，如硼氢化锂)、氢化铝锂或DIBAL-H将式(X)化合物还原制备 其中R*是C1-4烷基(优选乙基)。式(X)化合物可通过在适当的极性溶剂(如四氢呋喃)存在下，并在适当的碱(如叔丁醇钾、氢化钠或C1-6烷基锂类)存在下使式(XI)化合物 与适当的化合物L-CH2CO2R*反应{其中R*是C1-4烷基(尤其是乙基)；L是离去基团，尤其是卤素(如溴代)}进行制备。式(XI)化合物可通过在适当的碱(如碳酸钾)和适当的溶剂(如酮(如4-甲基-2-戊酮)或烃(如甲苯))存在下使式(XII)化合物 与氯甲酸苄基酯反应进行制备。本专利技术另一方面提供如上所述的制备式(III)化合物的盐的方法。本专利技术另一方面提供式(II)、(IV)、(VII)、(VIII)、(X)或(XI)的中间体化合物或者式(III)化合物的盐。以下实施例举例说明本专利技术。实施例1本实施例说明2-{-二氧杂环戊-4-基]氧基}-1-乙醇L-酒石酸盐(11)的制备。步骤a--氨基甲酸苯甲酯的制备将碳酸钾(39.3g)加入到[3αR-(3aα，4α，6α，6aα)-6-氨基-四氢-2，2-二甲基-4H-环戊二烯并-1，3-二氧杂环戊-4-醇盐酸盐(根据WO 9905142中所述制备)(27.1g)的4-甲基-2-戊酮(500ml)悬浮液中。然后加入水(150ml)，接着滴加氯甲酸苄基酯(23.1g)。室温下，将反应混合液搅拌4小时，然后分离有机相。将水相用4-甲基-2-戊酮(2×50ml)萃取。将合并的有机相浓缩，残留物经纯化(SiO2，二氯甲烷∶甲醇，95∶5-90∶10为洗脱剂)得到副标题化合物(39.23g)。1H NMR(CDCl3)δ7.32(5H，m)，5.65(1H，br s)，5.10(2H，br s)，4.59(1H，d)，4.48(1H，d)，4.27(1H，m)，4.19(1H，br m)，2.24(1H，br s)，1.69(1H，d)，1.41(3H，s)，1.26(3H，s)。步骤b--氨基甲酸苯甲酯的制备用5分钟将叔丁醇钾(3.6g)的四氢呋喃(20ml)溶液加入到步骤(a)产物(39.23g)的四氢呋喃(200ml)溶液中。15分钟后，滴加溴乙酸乙酯(3.7ml)的四氢呋喃(10ml)溶液。在0℃下，将混合物搅拌10分钟，然后再加入溴乙酸乙酯(3.7ml×4)。在0℃下，将反应混合物再搅拌2小时。然后向该反应混合物中分次加入硼氢化锂(2.79g)，随后在＜5℃下搅拌16小时。向该冷混合液中滴加冰醋酸(23g)。搅拌30分钟后，滴加水(100ml)，将得到的混合液搅拌30分钟。然后分离两相，将水相用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，干燥，浓缩。残留物经纯化(SiO2，乙酸乙酯∶己烷，25∶75-50∶50为洗脱剂)得到副标题化合物(38.6g)。MS(APCI)218(M+H+，100％)。步骤c-2-氧基]-乙醇(或者称为2-{-二氧杂环戊-4-基]氧基}-1-乙醇)的制备将5％披钯木炭(4g)在乙醇中的淤浆加入到步骤(b)产物(39.96g)的乙醇(250ml)溶液中，在1.2巴下，将混合物氢化20小时。滤除催化剂，浓缩滤液得到副标题化合物(23.65g)。MS(APCI)160(M+H+，100％)。步骤d-2-氧基]-乙醇L酒石酸盐(或者称为2-{-二氧杂环戊-4-基]氧基}-1-乙醇L-酒石酸盐(1∶1))的制备将搅拌的步骤(c)中获得的产物(545g)的乙醇(3.81)溶液加热至35℃。加入L-酒石酸(352g)(温度升至45℃)，在40-45℃下，将混合物搅拌1小时。将混合液冷却至20℃，将得到的稠淤浆搅拌16小时，然后过滤。将收集的固体用两份2-丙醇(300ml，然后500本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种式（Ⅰ）化合物： ＊＊＊ （Ⅰ）。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：U拉松，M马努松，T穆斯尔，A帕姆格伦，
申请(专利权)人：阿斯特拉曾尼卡有限公司，
类型：发明
国别省市：SE[瑞典]
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