一种多取代苯并氮杂芳基衍生物及其用途制造技术

本发明专利技术涉及医药技术领域，特别是涉及一种多取代苯并氮杂芳基衍生物及其用途。本发明专利技术提供了一种化合物，其具有式I所示结构或其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、代谢产物、同位素标记物、药学上可接受的盐、共晶。该类化合物对SOS1蛋白活性具有明显的抑制作用，且用药安全性更高，可作为SOS1蛋白抑制剂，成药性佳，可用以制备治疗由SOS1蛋白介导的癌症、病原性皮疹病等疾病的药物，具有广阔的应用前景。具有广阔的应用前景。具有广阔的应用前景。

【技术实现步骤摘要】
Biol.2018，20(9),1064
‑
1073)，这表明SOS1抑制同样可以增强KRAS
G12C
和MEK抑制剂的功效。初步数据显示，在多个G12和G13 KRAS突变的PDX模型中，SOS1和MEK抑制之间存在显著的协同作用(Hofmann,M.H.；et al；Cancer Discov.2020,10.1158/2159
‑
8290.CD
‑
20
‑
0142.)。除了抑制Kras
wt
的反馈激活外，由于KRAS
G12C
变构抑制剂只能与KRAS
GDP
结合，抑制SOS1具有通过增加突变体KRAS
G12C
的数量来直接提高KRAS
G12C
抑制剂的疗效的潜在优势(Hillig,R.C.,et al,Proc Natl Acad Sci U S A.2019,116(7),2551
‑
2560)。虽然还有待进一步的研究，作为一种联合疗法的策略，抑制SOS1在临床上具有很大的应用潜力。
[0006]目前，全球范围内仍无针对SOS1靶点的药物上市，在研化合物均处于早期临床或临床前研究阶段。虽然有少数几个药研公司或研究机构对SOS1抑制剂均有相应研究并有相关专利公布，例如勃林格殷格翰公司公开了一类苄胺取代的喹唑啉衍生物用作SOS1抑制剂(US20190358230A1)以及拜耳制药公开了一类2
‑
甲基
‑
氮杂喹唑啉类化合物用作SOS1抑制剂(WO2019201848A1)，但现阶段已开发的SOS1抑制剂远未达到临床满足需求，开发新的SOS1抑制剂仍具有非常广阔的临床应用前景。

技术实现思路

[0007]本专利技术主要解决的技术问题是提供一种多取代苯并氮杂芳基衍生物，对SOS1具有强效的选择性抑制作用。
[0008]本专利技术提供了一种化合物，其具有式I所示结构或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、氘代同位素衍生物、药学上可接受的水合物、溶剂化物、盐或共晶：
[0009][0010]其中：
[0011]A1为CR1，A2为N；或A1为N，A2为CH；
[0012]R2、R3、R4分别独立选自H、烷基；
[0013]Ar选自芳基或杂芳基，但不为吡唑基、吡唑并环基、吡啶酮基、哒嗪酮基，其中，所述芳基或杂芳基任选地被一个或多个R8取代，当Ar为吡啶基时，Ar为被至少两个R8取代；
[0014]R8每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基、
‑
OR
a
、
‑
NR
b
R
c
、
‑
C(O)R
10
、
‑
C(O)NR
b
R
c
、
‑
C(O)OR
a
，其中，烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个R
11
取代；
[0015]R
11
每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基、
‑
OR
a
、
‑
NR
b
R
c
、
‑
C(O)R
12
、
‑
C(O)NR
b
R
c
、
‑
C(O)OR
a
，其中，所述烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个R
13
取代；
[0016]R
13
每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、
‑
OR
a
、
‑
NR
b
R
c
、
‑
C(O)
R
14
、
‑
C(O)NR
b
R
c
、
‑
C(O)OR
a
；
[0017]R1选自氢、卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、
‑
OR
e
、
‑
NR
f
R
g
、
‑
C(O)R
15
、
‑
C(O)NR
f
R
g
、
‑
C(O)OR
e
，其中，烷基、环烷基、脂杂环基任选地被一个或多个R
16
取代；
[0018]R
16
每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、
‑
OR
e
、
‑
NR
f
R
g
、
‑
C(O)R
17
、
‑
C(O)NR
f
R
g
、
‑
C(O)OR
e
；
[0019]环E选自环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基；
[0020]n1选自0～5的整数；
[0021]R
18
每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、
‑
OR
i
、
‑
NR
j
R
k
、
‑
C(O)R
19
、
‑
C(O)NR
j
R
k
、
‑
C(O)OR
i
，其中所述烷基、环烷基、脂杂环基任选地被一个或多个R
25
取代；
[0022]R
25
每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、
‑
OR
i
、
‑
NR
j
R
k
、
‑
C(O)R
26
、
‑
C(O)NR
j
R
k
、
‑
C(O)OR
i
；
[0023]R
a
、R
b
、R
c
、R
e
、R
f
、R
g
、R
i
、R
j
、R
k
每次出现时独立选自H、烷基、环烷基、脂杂环基、
‑
C(O)R
20
，其中，本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物，其特征在于，具有式I所示结构或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、氘代同位素衍生物、药学上可接受的水合物、溶剂化物、盐或共晶：其中：A1为CR1，A2为N；或A1为N，A2为CH；R2、R3、R4分别独立选自H、烷基；Ar选自芳基或杂芳基，但不为吡唑基、吡唑并环基、吡啶酮基、哒嗪酮基，其中，所述芳基或杂芳基任选地被一个或多个R8取代，当Ar为吡啶基时，Ar为被至少两个R8取代；R8每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基、
‑
OR
a
、
‑
NR
b
R
c
、
‑
C(O)R
10
、
‑
C(O)NR
b
R
c
、
‑
C(O)OR
a
，其中，烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个R
11
取代；R
11
每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基、
‑
OR
a
、
‑
NR
b
R
c
、
‑
C(O)R
12
、
‑
C(O)NR
b
R
c
、
‑
C(O)OR
a
，其中，所述烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个R
13
取代；R
13
每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、
‑
OR
a
、
‑
NR
b
R
c
、
‑
C(O)R
14
、
‑
C(O)NR
b
R
c
、
‑
C(O)OR
a
；R1选自氢、卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、
‑
OR
e
、
‑
NR
f
R
g
、
‑
C(O)R
15
、
‑
C(O)NR
f
R
g
、
‑
C(O)OR
e
，其中，烷基、环烷基、脂杂环基任选地被一个或多个R
16
取代；R
16
每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、
‑
OR
e
、
‑
NR
f
R
g
、
‑
C(O)R
17
、
‑
C(O)NR
f
R
g
、
‑
C(O)OR
e
；环E选自环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基；n1选自0～5的整数；R
18
每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、
‑
OR
i
、
‑
NR
j
R
k
、
‑
C(O)R
19
、
‑
C(O)NR
j
R
k
、
‑
C(O)OR
i
，其中所述烷基、环烷基、脂杂环基任选地被一个或多个R
25
取代；R
25
每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、
‑
OR
i
、
‑
NR
j
R
k
、
‑
C(O)R
26
、
‑
C(O)NR
j
R
k
、
‑
C(O)OR
i
；R
a
、R
b
、R
c
、R
e
、R
f
、R
g
、R
i
、R
j
、R
k
每次出现时独立选自H、烷基、环烷基、脂杂环基、
‑
C(O)R
20
，其中，所述烷基、环烷基、脂杂环基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、烷基、环烷基、脂杂环基；R
10
、R
12
、R
14
、R
15
、R
17
、R
19
、R
20
、R
26
每次出现时分别独立选自H、烷基、环烷基、脂杂环基，所述烷基、环烷基、脂杂环基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、烷基、环烷基、脂杂环基；
或，所述化合物为如下结构：2.一种化合物，其特征在于，具有式I所示结构或其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、代谢产物、同位素标记物、药学上可接受的盐、共晶：其中：A1为CR1，A2为N；或A1为N，A2为CH；R2、R3、R4分别独立选自H、烷基；Ar选自芳基、杂芳基、杂环烯酮基，但不为吡唑基、吡唑并环基、吡啶酮基、哒嗪酮基，其中，所述芳基、杂芳基、杂环烯酮基任选地被一个或多个R8取代，当Ar为吡啶基时，Ar被至少两个R8取代；R8每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基、
‑
OR
a
、
‑
NR
b
R
c
、
‑
C(O)R
10
、
‑
C(O)NR
b
R
c
、
‑
C(O)OR
a
，其中，烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个R
11
取代；R
11
每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基、
‑
OR
a
、
‑
NR
b
R
c
、
‑
C(O)R
12
、
‑
C(O)NR
b
R
c
、
‑
C(O)OR
a
，其中，所述烷基、环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基任选地被一个或多个R
13
取代；R
13
每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、
‑
OR
a
、
‑
NR
b
R
c
、
‑
C(O)R
14
、
‑
C(O)NR
b
R
c
、
‑
C(O)OR
a
；R1选自氢、卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、
‑
OR
e
、
‑
NR
f
R
g
、
‑
C(O)R
15
、
‑
C(O)NR
f
R
g
、
‑
C(O)OR
e
，其中，烷基、环烷基、脂杂环基任选地被一个或多个R
16
取代；R
16
每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、
‑
OR
e
、
‑
NR
f
R
g
、
‑
C(O)R
17
、
‑
C(O)NR
f
R
g
、
‑
C(O)OR
e
；环E选自环烷基、脂杂环基、芳基、杂芳基；n1选自0～5的整数；R
18
每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、
‑
OR
i
、
‑
NR
j
R
k
、
‑
C(O)R
19
、
‑
C(O)NR
j
R
k
、
‑
C(O)OR
i
，其中所述烷基、环烷基、脂杂环基任选地被一个或多个R
25
取代；R
25
每次出现时独立选自卤素、氰基、烷基、环烷基、脂杂环基、
‑
OR
i
、
‑
NR
j
R
k
、
‑
C(O)R
26
、
‑
C(O)NR
j
R
k
、
‑
C(O)OR
i
；
R
a
、R
b
、R
c
、R
e
、R
f
、R
g
、R
i
、R
j
、R
k
每次出现时独立选自H、烷基、环烷基、脂杂环基、
‑
C(O)R
20
，其中，所述烷基、环烷基、脂杂环基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、烷基、环烷基、脂杂环基；R
10
、R
12
、R
14
、R
15
、R
17
、R
19
、R
20
、R
26
每次出现时分别独立选自H、烷基、环烷基、脂杂环基，所述烷基、环烷基、脂杂环基任选地被一个或多个如下取代基取代：卤素、氰基、羟基、氨基、烷基、环烷基、脂杂环基。3.根据权利要求1或2所述化合物，其特征在于，R2、R3、R4分别独立选自H、C1～C6烷基，优选H、C1～C3烷基，更优选H、甲基；优选地，R2为H，R3为H，R4为甲基。4.根据权利要求1～3任意一项所述化合物，其特征在于，具有式II
‑
1或式II
‑
2所示结构或其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、代谢产物、同位素标记物、药学上可接受的盐、共晶；进一步地，具有式II
‑
1所示结构或其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、代谢产物、同位素标记物、药学上可接受的盐、共晶：环E选自C3～C6环烷基、4～7元脂杂环基、6～10元芳基、5～10元杂芳基，优选5～7元杂环烷基、苯基、5～6元杂芳基，进一步优选6元N杂环烷基、苯基、5～6元N杂芳基，更优选苯基、哌啶基、吡啶基，更优选苯基、吡啶基，更优选苯基；进一步地，n1选自1～3的整数，优选1、2。5.根据权利要求1～4任意一项所述化合物，其特征在于，具有式III
‑
1、式III
‑
2、式III
‑
3、式VI
‑
1、式VI
‑
2、式VI
‑
3中的任一式所示结构或其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、代谢产物、同位素标记物、药学上可接受的盐、共晶：
优选地，具有式III
‑
1、式III
‑
2、式III
‑
3中的任一式所示结构或其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、代谢产物、同位素标记物、药学上可接受的盐、共晶；进一步优选地，具有式III
‑
1、式III
‑
2中的任一式所示结构或其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、代谢产物、同位素标记物、药学上可接受的盐、共晶；更优选地，具有式III
‑
1所示结构或其互变异构体、立体异构体、溶剂化物、代谢产物、同位素标记物、药学上可接受的盐、共晶。6.根据权利要求1～5任意一项所述化合物，其特征在于，R
18
每次出现时独立选自卤素、氰基、C1～C9烷基、
‑
OR
i
、
‑
NR
j
R
k
、
‑
C(O)R
19
、
‑
C(O)NR
j
R
k
、
‑
C(O)OR
i
，其中所述烷基任选地被一个或多个R
25
取代；进一步地，R
18
每次出现时独立选自卤素、氰基、C1～C6烷基、
‑
OR
i
、
‑
NR
j
R
k
，其中所述烷基任选地被一个或多个R
25
取代；进一步地，R
18
每次出现时独立选自卤素、C1～C3烷基、
‑
NR
j
R
k
，其中所述烷基任选地被1～3个R
25
取代；进一步地，R
18
每次出现时独立选自F、CH3、CHF2、CF3、CF2CH3、CH2CH2OH、CF2CH2OH、NH2、C(CH3)2OH，优选F、CH3、CHF2、CF3、CF2CH3、CH2CH2OH、CF2CH2OH、NH2，更优选F、CH3、CHF2、CF3、CF2CH3、CF2CH2OH、NH2，更优选F、CHF2、CF3、CF2CH2OH、NH2，更优选F、CF2CH2OH。7.根据权利要求1～6任意一项所述的化合物，其特征在于，为如下结构：为如下结构：选自如下结构：优选进一步优选选选自如下结构：优选R
22
、R
23
、R
24
、R
28
、R
29
分别独立选自H、卤素、氰基、C1～C6烷基、
‑
OR
i
、
‑
NR
j
R
k
、
‑
C(O)R
19
、
‑
C(O)NR
j
R
k
、
‑
C(O)OR
i
，R
30
选自H、C1～C6烷基，其中所述烷基任选地被1～3...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈寿军，强晓明，宁德争，丁兆，
申请(专利权)人：四川汇宇海玥医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：