一种高纯度氟雷拉纳中间体的制备方法技术

本发明专利技术涉及医药技术领域，具体为一种高纯度氟雷拉纳中间体的制备方法。本发明专利技术通过三步法制备目标中间体，并且每一步的反应转化率均在90％以上。其中，前两步的纯化工艺操作简单，通过萃取即可获得高纯度的目标产物，易于工业化生产；最后一步则利用该中间体的碱金属盐水溶性差的特点，通过盐酸调节pH获得高纯度、高收率的氟雷拉纳中间体。以起始物料为基准计算，最终目标产物收率大于80％，纯度可达98％以上。与传统的一锅法相比，本发明专利技术不仅具有合成工艺简单、反应高效稳定产率高、提纯方便产物纯度高等优点，同时也简化了后续合成氟雷拉纳的提纯操作工艺，为提高氟雷拉纳的收率与质量打下坚实的基础，有望应用于实际工业生产中。中。中。

【技术实现步骤摘要】
一种高纯度氟雷拉纳中间体的制备方法


[0001]本专利技术涉及医药
，具体为一种高纯度氟雷拉纳中间体的制备方法。

技术介绍

[0002]氟雷拉纳是一种异噁唑啉类杀虫剂，由默沙东动物健康公司开发作为兽药驱虫剂上市，适用于治疗猫、狗身上的虱子及跳蚤，商品名称为贝卫多。氟雷拉纳的作用机理是通过干扰无脊椎动物神经系统γ
‑
氨基丁酸受体和谷氨酸受体的氯离子通道发挥作用，导致其神经系统过度兴奋而死亡。近年来，氟雷拉纳陆续在多个国家和地区上市。2014年4月，氟雷拉纳在德国、西班牙、意大利、法国、荷兰及英国等欧洲国家和北美上市；2016年7月美国FDA批准了默克公司将BRAVECTO(Fluralaner外用溶液)用于治疗猫和狗身上的跳蚤和扁虱的申请，一次给药有效期长达12周；2019年7月贝卫多正式在中国上市。
[0003]正是因为氟雷拉纳有着良好的前景，一些科研工作者开始研究通过化学合成的方法制备氟雷拉纳。其中，含有羧基的闭环产物是至关重要中间体，它收率与纯度的高低直接影响氟雷拉纳生产工艺的成本与质量。该中间体结构如图1所示。目前，在该中间体合成过程中存在很多不可控环节，最终导致氟雷拉纳整体收率低下。上述中间体是制备氟雷拉纳过程中倒数第二步，目前有很多专利及文献均采用一锅法制备氟雷拉纳，由于未对该中间体进行纯化，导致最后制备氟雷拉纳时出现纯化困难、多次重结晶甚至柱层析的现象，大幅增加了生产成本。因此，非常有必要专利技术氟雷拉纳关键中间体的制备方法，提高其纯度和收率，为工业化生产奠定基础。
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技术实现思路

[0004]本专利技术的目的在于提供一种高纯度氟雷拉纳中间体的制备方法，以解决上述
技术介绍
中提出的问题。
[0005]为了解决上述技术问题，本专利技术提供如下技术方案：一种高纯度氟雷拉纳中间体的制备方法，包括以下步骤：
[0006]步骤1：将3
‑
甲基
‑4‑
甲氧羰基苯甲醛肟溶于有机溶剂A中，保持温度在30
‑
40℃之间，加入卤化剂反应，得到卤代反应液；加入水，并使用乙酸乙酯萃取2
‑
3次，合并有机相后加入无水硫酸钠干燥、抽滤得到卤代产物；
[0007]步骤2：将步骤1中所述的卤代产物溶于有机溶剂B中，在碱(1)的作用下与1,3
‑
二氯
‑5‑
(1
‑
三氟甲基
‑
乙烯基)苯反应，待反应完全后加入石油醚，静置分层，收集有机相；萃取2
‑
3次，加入无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩得到闭环产物；
[0008]步骤3：将步骤2中所述的闭环产物溶于有机溶剂C中，加入碱(2)的水溶液，升温水解反应5
‑
6h，降温析晶，抽滤后收集固体，用稀盐酸调节pH至2
‑
3；萃取2
‑
3次，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩得到氟雷拉纳中间体。
[0009]进一步的，步骤1中，卤化剂用量与3
‑
甲基
‑4‑
甲氧羰基苯甲醛肟的摩尔比为(1
‑
1.5)：1。
[0010]进一步的，步骤1中，所述有机溶剂A为二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、N,N
‑
二甲基甲酰胺中的任一种或多种，优选四氢呋喃。
[0011]进一步的，步骤1中，所述卤化剂为N
‑
氯代丁二酰亚胺或N
‑
溴代丁二酰亚胺(NBS)中的任一种，优选N
‑
溴代丁二酰亚胺。
[0012]进一步的，步骤1中，所述反应时间为1
‑
3h。
[0013]进一步的，步骤2中，所述有机溶剂B为四氢呋喃或乙腈。
[0014]进一步的，步骤2中，所述碱(1)为N,N
‑
二异丙基乙胺、三乙胺、碳酸氢钠中的一种或多种，优选N,N
‑
二异丙基乙胺。
[0015]进一步的，步骤2中，所述卤代产物、1,3
‑
二氯
‑5‑
(1
‑
三氟甲基
‑
乙烯基)苯、碱(1)的摩尔比为1：(1
‑
1.5)：(1
‑
1.5)。
[0016]进一步的，步骤2中，所述反应温度为15
‑
35℃；所述反应时间为1
‑
2h。
[0017]进一步的，步骤3中，所述碱(2)为氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂中的任一种，优选氢氧化锂。
[0018]进一步的，步骤3中，所述有机溶剂C与水的体积比为1：(10
‑
20)。
[0019]进一步的，步骤3中，所述有机溶剂C为丙酮或四氢呋喃，优选四氢呋喃。
[0020]进一步的，步骤3中，所述碱(2)与闭环产物摩尔比为(1
‑
4)：1，优选(2
‑
3)：1，更优选为2.5：1。
[0021]进一步的，步骤3中，所述水解反应时间为5
‑
6h。
[0022]进一步的，步骤3中，所述反应温度为30
‑
60℃，优选40
‑
50℃。
[0023]进一步的，步骤3中，所述降温析晶温度为0
‑
20℃，优选0
‑
10℃。
[0024]与现有技术相比，本专利技术所达到的有益效果是：本专利技术中，步骤1、步骤2和步骤3的反应转化率均在90％以上。其中，步骤1和步骤2纯化操作简单，易于工业化生产。步骤3利用该中间体的碱金属盐水溶性差的特点，通过盐酸调节pH从而获得高纯度、高收率的氟雷拉纳中间体。以起始物料3
‑
甲基
‑4‑
甲氧羰基苯甲醛肟为基准计算，目标产物收率大于80％，纯度可达98％以上，避免了使用一锅法制备造成的不良后果，同时可简化后续合成氟雷拉纳的提纯操作工艺，为提高氟雷拉纳的收率与质量打下坚实的基础。
附图说明
[0025]附图用来提供对本专利技术的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与本专利技术的实施例一起用于解释本专利技术，并不构成对本专利技术的限制。在附图中：
[0026]图1是本专利技术的合成结构氟雷拉纳中间体的反应路线示意图；
[0027]图2是本专利技术实施例3中氟雷拉纳中间体的LC
‑
MS图；
[0028]图3是本专利技术实施例3中氟雷拉纳中间体的氢谱核磁图。
[0029]图1中，1—3
‑
甲基
‑4‑
甲氧羰基苯甲醛肟、2—卤代产物、3—闭环产物、4—氟雷拉纳中间体。
具体实施方式
[0030]下面将结合本专利技术实施例中的附图，对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于
本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种高纯度氟雷拉纳中间体的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：步骤1：将3
‑
甲基
‑4‑
甲氧羰基苯甲醛肟溶于有机溶剂A中，保持温度在30
‑
40℃之间，加入卤化剂反应1
‑
3h，得到卤代反应液；待反应完全后加入水，使用乙酸乙酯萃取2
‑
3次，合并有机相后加入无水硫酸钠干燥、抽滤得到卤代产物，式I为所述3
‑
甲基
‑4‑
甲氧羰基苯甲醛肟的结构式；式II为所述卤代产物结构式；步骤2：将步骤1中所述的卤代产物溶于有机溶剂B中，在15
‑
35℃、碱(1)的作用下与1,3
‑
二氯
‑5‑
(1
‑
三氟甲基
‑
乙烯基)苯反应1
‑
2h，待反应完全后加入石油醚，静置分层，萃取2
‑
3次，加入无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩得到闭环产物；式III为所述闭环产物结构式：步骤3：将步骤2中所述的闭环产物溶于有机溶剂C中，加入碱(2)的水溶液，升温至30
‑
60℃，水解反应5
‑
6h，待反应完全后降温至0
‑
20℃析晶，抽滤后收集固体，用稀盐酸调节pH至2
‑
3；萃取2
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3次，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩得到氟雷拉纳中间体，式IV为所述氟雷拉纳中间体结构式：2.根据权利要求1所述的一种高纯度氟雷拉纳中间体的制备方法，其特征在于：步骤1中，卤化剂用量与3
‑
甲基
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【专利技术属性】
技术研发人员：范超逸，谢倜倜，曹博涵，
申请(专利权)人：河北圣雪大成制药有限责任公司，
类型：发明
国别省市：