一种氟比洛芬的制备方法技术

一种氟比洛芬的制备方法，属于非甾体抗炎药制备方法技术领域。该方法包括将4

【技术实现步骤摘要】
一种氟比洛芬的制备方法


[0001]本专利技术属于非甾体抗炎药制备方法
，具体涉及一种氟比洛芬的制备方法。

技术介绍

[0002]氟比洛芬，化学名为2
‑
(3
‑
氟
‑4‑
联苯基)
‑
丙酸，其化学结构式如下：
[0003][0004]氟比洛芬在1976年由英国补兹公司首先研制上市，是一种强效的芳基丙酸类解热镇痛抗炎药，目前已在七十多个国家销售。主要用于风湿性、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、变性关节炎，还适用于其他一些原因如外伤、扭伤、手术等引起的疼痛。氟比洛芬通过抑制前列腺素环氧合酶的作用起到镇痛抗炎的作用，目前市场上销售使用的为其消旋体，但现有的氟比洛芬的制备方法有以溴苯、4
‑
溴
‑3‑
硝基苯乙酮为原料，或苯乙腈为原料，经多步反应制得，该方法步骤繁琐，后处理麻烦且产率低；郑州大学的郑庚修等设计以苯乙腈为反应原料经11步反应制得氟比洛芬，步骤冗长，总收率仅为7.2％；王立生等设计以N
‑
乙酰苯胺为起始原料，原料不易制备，且反应步数较多，成本较高。。

技术实现思路

[0005]本专利技术解决的问题在于提供一种氟比洛芬的制备方法，相比于现有技术，能够避免使用贵金属催化剂、剧毒原料、试剂，条件温和且易于操作。
[0006]为了实现上述目的，本专利技术采用的技术方案如下：
[0007]本专利技术的一种氟比洛芬的制备方法，包括缩合反应、偶联反应和水解反应，其合成路线如下：
[0008][0009]所述的氟比洛芬的制备方法，包括以下步骤：
[0010](1)缩合反应
[0011]将4
‑
溴
‑2‑
氟苯胺在三氯乙酸、氯化亚铜、原甲酸三乙酯和亚硝酸胺作用下与苯缩合得到4
‑
溴
‑2‑
氟联苯；
[0012]其中，按摩尔比，4
‑
溴
‑2‑
氟苯胺：三氯乙酸：氯化亚铜：原甲酸三乙酯：亚硝酸胺为1:1.7:0.5:2:1.4，其中，苯作为溶剂，也参与缩合反应，4
‑
溴
‑2‑
氟苯胺在苯中的摩尔浓度为：1mol/L～2mol/L，反应温度为50～60℃。
[0013](2)偶联反应
[0014]4‑
溴
‑2‑
氟联苯在镍催化剂、配体、金属还原剂、添加物和三乙胺盐酸盐作用下，与2
‑
氯丙酸甲酯发生偶联反应生成氟比洛芬酯。
[0015]其中，按摩尔比，4
‑
溴
‑2‑
氟联苯：2
‑
氯丙酸甲酯：镍催化剂：配体：金属还原剂：添加物：三乙胺盐酸盐为1：1.5：0.1：0.12：(2～3)：(0.5～1)：0.5。
[0016]进一步的，反应的镍催化剂优选氯化镍、氯化镍六水合物、醋酸镍四水合物、碘化镍、溴化镍乙二醇二甲醚络合物或氯化镍乙二醇二甲醚络合物，更优选氯化镍六水合物。
[0017]进一步的，配体优选2,2'
‑
联吡啶、4,4'
‑
二叔丁基
‑
2,2'
‑
联吡啶或三苯基膦，更优选2,2'
‑
联吡啶。
[0018]进一步的，金属还原剂优选锌粉或锰粉，更优选锰粉。
[0019]进一步的，添加物优选四氟硼酸钠、氯化钠、溴化钠、碘化钠、氟化钾或氯化锂中的一种，更优选氯化钠。
[0020]进一步的，偶联反应采用的溶剂优选：四氢呋喃、乙酸乙酯、N,N
‑
二甲基甲酰胺或N,N
‑
二甲基乙酰胺，更优选四氢呋喃。
[0021]作为优选，加料过程为先加入镍催化剂、配体、金属还原剂、添加物和三乙胺盐酸盐，40～50℃搅拌20min，加入4
‑
溴
‑2‑
氟联苯和2
‑
氯丙酸甲酯，氮气氛围下，40～50℃反应12h。
[0022](3)水解反应
[0023]将氟比洛芬酯经碱性条件下的水解反应制得终产物氟比洛芬。
[0024]水解反应的碱性条件采用有机碱，有机碱优选氢氧化锂或氢氧化钠，更优选氢氧化钠，按摩尔比，氟比洛芬酯与有机碱为1:1.2。
[0025]进一步的，水解反应采用的溶剂优选四氢呋喃或甲醇，更优选甲醇。反应温度为25～40℃。
[0026]采用本专利技术的氟比洛芬的制备方法，制备得到的氟比洛芬为S
‑
异构体。
[0027]相比于现有技术，本专利技术的有益效果在于：
[0028]本专利技术采取三步反应实现了氟比洛芬的制备，简化了传统繁琐的合成步骤，本专利技术采用更为廉价易得4
‑
溴
‑2‑
氟苯胺为底物经一步反应制备联苯底物，无需生成格氏试剂，反应安全且易于操作。不同于以往采用钯等贵金属催化体系，使用二价镍盐作为催化剂，同时采用金属还原剂原位生成零价镍，使得反应在氮气氛围下即可进行，克服了零价镍催化剂易失活需再手套箱氩气氛围中反应、操作过程繁琐的不足。在添加物的选择上，不同于其他方法使用当量的四氟硼酸钠，本方法使用0.5当量的氯化钠，更加节省成本。
具体实施方式
[0029]下面结合实施例对本专利技术作进一步的详细说明。
[0030]氟比洛芬的合成
[0031](1)4
‑
溴
‑2‑
氟联苯的制备：
[0032]将4
‑
溴
‑2‑
氟苯胺19g(0.1mol)、三氯乙酸27.7g(0.17mol)、氯化亚铜4.95g(0.05mol)、原甲酸三乙酯30g(0.2mol)以及苯50mL，氮气氛围下，60℃搅拌加入亚硝酸胺9.66g(0.14mol)，继续搅拌16h。反应完成后，缓慢加入稀盐酸，再加入300mL二氯甲烷，萃取分层，用100mL氯化钠饱和水溶液洗涤一次。无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得到产物20g，产率80％。
[0033](2)氟比洛芬酯的制备：
[0034]将氯化镍六水合物1.9g(0.008mol)、2,2'
‑
联吡啶1.5g(0.096mol)、氯化钠2.3g(0.04mol)、锰粉13g(0.24mol)和三乙胺盐酸盐5.5g(0.04mol)溶于250mL四氢呋喃中，氮气氛围下，40℃搅拌20min。加入4
‑
溴
‑2‑
氟联苯20g(0.08mol)、2
‑
氯丙酸甲酯14.7g(0.12mol)和250mL无水四氢呋喃，氮气氛围下，40℃搅拌12h。反应完成后，以石油醚/乙酸乙酯按体积比20:1混合作为洗脱剂，过硅胶柱分离，得到偶联产物氟比洛芬18.7g，产率91％。
[0035](3)氟比洛芬的制备：
[0036本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种氟比洛芬的制备方法，其特征在于，包括下列步骤：(1)将4
‑
溴
‑2‑
氟苯胺在三氯乙酸、氯化亚铜、原甲酸三乙酯和亚硝酸胺作用下与苯缩合得到4
‑
溴
‑2‑
氟联苯；(2)4
‑
溴
‑2‑
氟联苯在溴催化剂、配体、金属还原剂、添加物和三乙胺盐酸盐作用下，与2
‑
氯丙酸甲酯发生偶联反应生成氟比洛芬酯；(3)氟比洛芬酯经碱性条件下的水解反应制得氟比洛芬。2.根据权利要求1所述的氟比洛芬制备方法，其特征在于：步骤(1)中，按摩尔比，4
‑
溴
‑2‑
氟苯胺：三氯乙酸：氯化亚铜：原甲酸三乙酯：亚硝酸胺为1:1.7:0.5:2:1.4；4
‑
溴
‑2‑
氟苯胺在苯中的摩尔浓度为：1mol/L～2mol/L。3.根据权利要求1所述的氟比洛芬制备方法，其特征在于：步骤(1)中，反应温度为50～60℃。4.根据权利要求1所述的氟比洛芬制备方法，其特征在于：步骤(2)中，按摩尔比，4
‑
溴
‑2‑
氟联苯：2
‑
氯丙酸甲酯：镍催化剂：配体：金属还原剂：添加物：三乙胺盐酸盐为1：1.5：0.1：0.12：(2～3)：(0.5～1)：0.5。5.根据权利要求1所述的氟比洛芬制备方法，其特征在于：步骤(2)中，镍催...

【专利技术属性】
技术研发人员：金盛飞，程卯生，刘永祥，林斌，黄斯文，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：